失眠治療的現在和將來

陳貴海 瞿萍

·綜述·

失眠治療的現在和將來

陳貴海 瞿萍

失眠具有反復發(fā)作和慢性化傾向。慢性失眠可導致明顯日間功能損害，產生明顯痛苦。但目前對慢性失眠缺乏行之有效的治療方法。目前提倡的方法包括非藥物治療和藥物治療2大類。前者包括認知行為治療和多數補充和替代治療方法，但目前開展并非普及。后者為目前國內主流治療措施，但也存在許多問題。本文綜述了失眠治療的研究進展，重點介紹了目前處理方法所存在的問題以及將來可能的發(fā)展方向。

失眠，治療方法，前瞻

失眠是指盡管有適當的機會和環(huán)境睡眠，依然有睡眠起始、持續(xù)時間、鞏固或質量的持續(xù)困難產生，并導致某種形式的日間損害［1］。失眠具有反復發(fā)作性和慢性持續(xù)的強烈傾向。人群中慢性失眠患者為6%～10%［2］。雖然短期輕度失眠對人體危害較小，一般不需要治療，但長期而嚴重的失眠會產生明顯的日間后果。患者可表現為注意難以集中，煩躁不安，甚至會引起軀體的不適，如頭痛。雖然現在有很多治療失眠的藥物，但一般只能改善癥狀而很難將失眠徹底治愈。而長期服用藥物所帶來的副反應又讓很多患者懼怕服藥從而陷入一個兩難的境地。

1 失眠治療現狀

1.1 非藥物治療 由于擔心藥物的副反應而優(yōu)先選擇非藥物治療的患者不在少數。失眠非藥物治療方法分為兩類，一類是心理和行為治療，目前普遍被大家接受并且在臨床上也獲得肯定療效的治療主要是認知行為療法。另一類屬于補充和替代醫(yī)學范疇。

1.1.1 認知行為療法 認知行為療法是指通過改變思維和行為的方法來改變不良的認知和不適當的思維方式，建立正確的思維方式以達到消除不良情緒的目的，并尋求正確的解決問題的方法。這類治療包括認知治療、行為治療和放松治療三個基本成分。可以組合成不同的具體療法。此類治療方法沒有副作用，有效率較高［3］，是老年人、小孩、孕期和哺乳期婦女首選的治療方法。從理論上說，這是一種較為理想的治療方法，但實際上此項治療需要專業(yè)醫(yī)生指導，較費時，療效偏慢。此外，因具有治療資質的專業(yè)醫(yī)生較少，患者也難以長時間堅持治療，因此這種治療方法在國內并沒有得到普及，受到認知行為治療的患者很少。實際上，在世界范圍內，接受認知行為療法治療的慢性失眠患者也不足1%［4］。

1.1.2 補充和替代治療 補充和替代醫(yī)學是指正統(tǒng)的西方現代醫(yī)學之外的醫(yī)學門類。從正統(tǒng)西醫(yī)的角度，目前的補充和替代醫(yī)學形式包括五類［5］，即整體醫(yī)學系統(tǒng) （針灸、中醫(yī)藥、印度草藥醫(yī)學、順勢療法、自然療法）、生物學治療（芳香療法、螯合療法、膳食基礎的治療、民俗醫(yī)學、虹膜學、超劑量維生素療法、神經療法、藥草療法／藥草醫(yī)學）、能量醫(yī)學 （復原術、光療、磁療、毫米波治療、氣功、靈氣、聲能治療）、操作和身體基礎的治療 （穴位按摩、亞歷山大技巧、Bowen技術、脊椎推拿療法、費爾登魁斯法、按摩、整骨推拿、反射療法、羅夫按摩、Trager bodywork、推拿）和心身治療（人智醫(yī)學、自律訓練、生物負反饋、生物共振、深呼吸練習、團體支持、催眠療法、想象、冥想、祈禱、放松、氣功、太極、瑜伽、指壓按摩療法、他人精神治療）。這類療法在英國、美國、德國、澳大利亞等國家得到廣泛使用，但用于治療失眠的研究尚少，且缺乏高質量的研究結果［6］。我國常用于治療失眠的所謂補充和替代醫(yī)學方法包括針灸、按摩、太極、瑜伽和氣功等。一些研究發(fā)現這些可以縮短睡眠發(fā)生潛伏期、增加睡眠時間、提高睡眠效率和睡眠質量［7-8］，但是還需要一些高質量的研究證據來支持。

1.2 藥物治療 口服促眠藥物起效較快，服用方便，仍是目前國內外治療失眠的主要方法［9］。國內目前用于治療失眠的藥物仍以γ-氨基丁酸（GABA）能藥物為主［10］，它們都是GABAA受體協同激動劑 （包括苯二氮艸卓類和非苯二氮艸卓類GABAA受體激動劑）。對于一些慢性失眠患者，可能會非適應證選擇鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥和抗精神病藥，詳見表1。

1.2.1 GABAA受體激動劑 1）苯二氮艸卓類：該類藥物傳統(tǒng)的促眠藥物，于上世紀60年代陸續(xù)上市。因對GABAA受體的α1-3和5亞基均可結合，故除催眠作用外，還有遺忘、肌肉松弛、抗驚厥和抗焦慮作用。目前國內常用于治療失眠的有艾司唑侖、地西泮、阿普唑侖、氯硝西泮、三唑侖和咪達唑侖。與老的催眠藥苯巴比妥類和醛類相比副作用大大降低，一度成為睡眠治療的 “理想”藥品。臨床上似乎不區(qū)別品種地將這類藥視為 “同一個”藥。但實際上獲得失眠治療適應證的只有艾司唑侖和三唑侖，其它苯二氮艸卓類藥都是作為其它疾病的治療藥而批準上市的（見表1）。這類藥中大多是中-長效藥物 （半衰期超過8 h，三唑侖和咪達唑侖除外），故許多有宿醉效應，甚至終日疲軟、腹脹、嗜睡。在臨床的使用過程中，還發(fā)現其他不良作用，包括呼吸抑制、遺忘、跌倒、耐藥、成癮及撤藥后的戒斷癥狀等［2，9］。

現已不作為治療失眠的一線藥物，尤其在老年人和特殊內科疾病患者，如慢性肺病疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、肝腎功能不全、共濟失調、肌肉疾病。三唑侖因遺忘發(fā)生率高和成癮潛能大在很多國家已撤市，我國已歸入一類精神藥品管制。在發(fā)達國家，該類藥近十幾年用于失眠的處方量直線下降［4］，但在我國失眠治療的處方量仍較大，尤其市縣級醫(yī)院、社區(qū)級醫(yī)院。2）非苯二氮艸卓類：這類GABAA受體激動劑包括唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，于上世紀80年代后在國外陸續(xù)上市。這類藥物選擇性作用于GABAA受體的α1亞基，因此副作用相對于苯二氮艸卓類較小。唑吡坦于1988年上市。其起效快，半衰期1.5～4.5 h，更適合用于入睡困難的患者，對有些睡眠維持困難的患者也有效。國內使用的普通速釋片推薦劑量為成人睡前即刻10 mg，女性和老年人使用劑量減半。因起效特快，必須強調服藥后立刻就寢，否則在幾分鐘內會發(fā)生迷糊狀態(tài)而引起家屬慌亂。美國的唑吡坦還有緩釋劑型、口霧劑和舌下含片。2005年被FDA批準用于失眠的唑吡坦緩釋劑型，劑量12.5 mg，半衰期同普通劑型，可治療

入睡困難、睡眠維持困難或兩者兼有的情況。唑吡坦口霧劑比標準片起效更快，2008年獲準治療入睡困難。2011年唑吡坦舌下含片獲準治療失眠。此種劑型劑量較小，有2種規(guī)格，男性3.5 mg、女性1.75 mg，適用于半夜醒來后難以再次入睡的患者［11］。但注意要在起床前4 h以上使用，以避免對次日功能的損害，尤其是駕駛風險。佐匹克隆和右佐匹克隆：對α亞基的作用選擇性不強，其鎮(zhèn)靜催眠作用與苯二氮艸卓類相近，有一定的抗焦慮或肌松作用，但治療劑量內不易產生失眠反彈和戒斷綜合征。右佐匹克隆的濫用和發(fā)生記憶損害的風險小。在慢性阻塞性肺病的臨床實驗表明右佐匹克隆的安全性高于苯二氮艸卓類。半衰期較長，為6～7 h，因此對入睡困難和睡眠維持困難的患者均有效，但需注意次日宿醉。扎來普隆于1999年被FDA批準可短期治療失眠。起效快，半衰期較短，只有1 h，因此對次日的日間功能沒有明顯的損害。臨床試驗顯示扎來普隆對頻繁夜間覺醒的患者也有效。目前此藥在國內應用相對較少。見表2。

表1 我國目前臨床常用治療失眠的苯二氮艸卓類藥物基本信息

表2 我國目前臨床常用于治療失眠的非苯二氮艸卓類藥物基本信息

一項對非苯二氮艸卓類藥物治療成年患者失眠有效性的meta分析顯示，相較于安慰劑，此類藥物可縮短睡眠發(fā)生潛伏期，促進睡眠，增加總睡眠時間，但改善幅度不大［12］，而且不能改善甚至損傷日間功能。雖然此類藥物相較于苯二氮艸卓類藥物安全性高，但仍然存在耐受、依賴、跌倒、認知損害、療效下降等問題。此類藥物還可能引起異態(tài)睡眠，如睡行、睡吃、夢魘和夜驚等等［9］。引起頭痛的比率也較高，為15%～18%。老年人的風險-效益分析結果顯示，老人服藥跌倒致骨折、頭外傷和死亡的風險較高，還會導致車禍增加［13］。臺灣一項關于使用唑吡坦和發(fā)生癌癥風險的大樣本研究顯示，唑吡坦增加癌癥發(fā)生風險，尤其是大劑量 （＞300 mg／年）使用時，發(fā)生癌癥的風險更高，其中口腔癌發(fā)生的風險最高，其次是腎癌、食管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和膀胱癌［14］。因此對于此類藥物建議盡量小劑量使用，且不建議長期服用 （右佐匹克隆除外）。

1.2.2 鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥 阿米替林：三環(huán)類抗抑郁藥，可以縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間，減少睡眠中覺醒，提高睡眠效率。但是這些作用常常隨著用藥時間的延長而減弱，而且阿米替林的不良反應較多，如頭昏、口干、直立性低血壓、心動過速、排尿困難等，尤其對一些年老和心臟功能不全的患者安全性差。曲唑酮：四環(huán)類抗抑郁藥。小劑量（25～150 mg）有鎮(zhèn)靜催眠作用，可縮短睡眠潛伏期，改善睡眠連續(xù)性，延長REM睡眠潛伏期，增加睡眠時間和深睡眠，有利于消除惡夢，因其半衰期短，次日宿醉效應的發(fā)生率低。但是曲唑酮的副作用較多，尤其需要注意的是其直立性低血壓的不良反應，其它不良反應有頭暈、頭痛、視物模糊、痛性陰莖勃起和心律失常等，其引起跌倒和骨折的風險和短效的苯二氮艸卓類幾乎相同，因此在老年人群中應用需慎重。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：主要適用于抑郁共病性失眠，通過改善焦慮和抑郁癥狀來改善睡眠。除了右旋西酞普蘭外，此類藥物會延長睡眠潛伏期，減少睡眠時間，降低睡眠效率，抑制REM睡眠，增加覺醒。因此在服用時有可能會加重失眠癥狀，一般不建議晚間服用。

總之，目前的證據提示鎮(zhèn)靜性催眠藥治療失眠的益處不能抵消它們對老年人造成的風險。在給予任何鎮(zhèn)靜性催眠藥之前，應當評價失眠的病因。若需要使用此類藥物，應確保在正確的時間接受正確的劑量，密切監(jiān)測不良反應，一旦出現立即停藥。

1.2.3 鎮(zhèn)靜類抗精神病藥 盡管沒有治療失眠適應證，目前抗精神病藥仍用于治療失眠。喹硫平：可通過對H1受體起作用而產生鎮(zhèn)靜促眠效果，但是研究發(fā)現喹硫平治療失眠與安慰劑無差異。奧氮平和利培酮：也非適應證性用于治療失眠。自我報告的后果和少量PSG研究提示了療效，但有潛在的嚴重副作用，包括體重增加和心肌代謝效應。支持使用非典型抗精神病藥治療失眠的證據強度低。除非患者有嚴重精神障礙，否則不建議使用此類藥物促眠。

1.2.4 抗癲癇藥 加巴噴丁和普瑞巴林：不是常規(guī)治療失眠的藥物，可用于治療慢性疼痛伴共病性失眠。

1.2.5 抗組胺藥 非處方藥苯海拉明雖然并沒有被批準用于治療失眠，但也常被用來治療失眠。其通過作用于H1受體起到鎮(zhèn)靜效應，可使患者較快入睡，但不能延長睡眠時間。療效很容易衰減。最大的副反應是抗膽堿能作用導致的口干、便秘、尿潴留、認知功能障礙、精神混亂、白日困倦等。老年人和服用其它協同抗膽堿能效應藥物時使用這些藥應當很謹慎，有閉角型青光眼的患者也應盡量避免使用。

1.2.6 中藥 國內現在常用的一些治療失眠的中成藥中，大多包含酸棗仁、刺五加、五味子等成分，有養(yǎng)心安神的功效，對部分輕癥患者也有一定的療效，但對于長時間失眠和失眠程度較重的患者難以取得滿意的療效。

綜上所述，目前并沒有一種能滿足簡便、安全、療效滿意這三方面的治療失眠方法，我們還需要不斷探索來解決這個問題。

2 未來治療失眠的方向

2.1 簡化認知行為治療程序，實行階梯式治療模型 保留認知行為治療的核心模塊，簡化治療程序。充分利用網絡的優(yōu)勢，使得部分患者可以先通過網絡指導自己在家治療。經過一段時間的治療后，如患者覺得需要進一步治療，則由職業(yè)心理醫(yī)生對患者進行團體的認知行為治療。最后是由有行為睡眠醫(yī)學專長的職業(yè)心理醫(yī)生進行個體治療［15］。對于一些輕癥的患者，可能第一階段的治療就已經足夠。這樣極大地節(jié)約了醫(yī)療資源，也節(jié)省了患者的就醫(yī)時間，使更多的患者能接受這項治療。

2.2 繼續(xù)探索和優(yōu)化補充和替代治療 多利用目前所使用的補充和替代治療方法中，進行高質量隨機對照研究，盡量完成多中心隨機雙盲對照的大樣本研究，觀察長期治療效應，注重隨訪研究，探索出一些適合不同人群的補充和替代醫(yī)學方法，以期讓更多患者獲得痊愈。

2.3 尋找更適合的失眠治療藥物 由于失眠產生的原因和病理生理機制尚不明確，因此目前治療失眠的藥物并不能徹底治愈失眠，甚至只能針對睡眠困難，而不能改善由失眠帶來的后果，比如記憶下降、疲勞感。在不要求治愈的前提下，所謂的治療失眠的理想藥物應該有明確的作用機制，能快速起效，誘導出正常的睡眠模式，作用能維持整夜，即使過量也不會產生嚴重的副作用，無依賴、耐受和殘留效應，不會對呼吸功能、運動功能和記憶造成損害，與其它藥物或酒精沒有相互作用，不會引起失眠反跳，國內目前使用的失眠治療藥中個別藥和有些已獲得國外失眠治療適應證的藥物可能接近這些要求。

2.3.1 右佐匹克隆 如前所述，右佐匹克隆屬于非苯二氮艸卓類GABAA受體激動劑。一項關于右佐匹克隆的研究顯示長時間使用此藥物 （6個月）未發(fā)現明顯的副反應和依賴性。對完成該試驗的對象再進行為期6個月的開放性觀察，發(fā)現療效依然可維持［16］。此藥吸收快，半衰期6～7 h，長于其它同類藥，可縮短睡眠發(fā)生潛伏期，延長總睡眠時間，減少覺醒次數，改善睡眠質量，對呼吸系統(tǒng)抑制作用小，可謹慎用于有呼吸系統(tǒng)疾病的患者。到目前為止，有關右佐匹克隆副反應報道較少，但尚需更長時間的臨床檢驗。

2.3.2 多塞平 在分類上屬于三環(huán)類抗抑郁藥，但多塞平對H1組胺受體的親和力高，在低劑量下可以選擇性地拮抗H1受體，產生促進睡眠效應。美國FDA已批準3 mg和6 mg劑量的多塞平治療睡眠維持困難型失眠的適應證。在這些劑量下可能既起到了促眠作用又沒有較高劑量時的典型抗膽堿能副作用 （如口干、視物模糊、便秘）。臨床試驗證明其能增加睡眠效率和總睡眠時間，對睡眠潛伏期的作用小［17-18］。國內多塞平劑型為25 mg／片，也就是說最多只能用到不到1／4片的劑量來促眠，這個劑量在國內并沒有得到廣泛接受。

2.3.3 褪黑素緩釋劑 對于老年人來說，改善睡眠不僅要改善睡眠的質量，還要關注白天的生活質量和功能。緩釋型褪黑素模仿了內源性褪黑素的作用模式，2007年獲歐盟醫(yī)學局批準用于55歲以上的失眠患者，后來獲得其它國家批準［10］。研究顯示它可改善睡眠潛伏期和睡眠質量，連續(xù)每天口服2 mg 3個月均能很好耐受，沒有反跳、撤藥反應和宿醉效應，不會對同時服用的降壓藥、降糖藥、降脂藥和抗炎藥物產生不良影響，也沒有鎮(zhèn)靜藥物所導致的認知、記憶和睡眠等方面的問題［19］。

2.3.4 雷美爾通 選擇性褪黑素1型和2型受體（MT1、MT2）激動劑，具有內源性褪黑素類似的特征。它吸收快，半衰期1.2 h，所以在美國獲得了睡眠發(fā)生困難型失眠的適應證，但在歐盟獲得失眠治療適應證后又遭撤銷［9］。臨床試驗證明它可顯著改善睡眠潛伏期，甚至睡眠持續(xù)性，對慢性失眠安全有效［20］，但對早醒型失眠無效。像褪黑素一樣，雷美爾通也可以調定晝夜節(jié)律的時間。雷美爾通的規(guī)格是8 mg／片，處方指南建議就寢前約30 m in服用。它適用于所有失眠人群，但有嚴重肝臟疾病或同時服用氟伏沙明（細胞色素P450酶1A2同工酶強抑制劑）的患者不能服用雷美爾通。其耐受性好，副作用少，發(fā)生濫用的風險小。嗜睡、疲憊和頭暈是最常見的副作用。研究已證明雷美爾通對輕度肝臟疾病、中重度慢性阻塞性肺病和輕重度OSA患者安全，屬非管控藥品。

2.3.5 食欲素（Orexin）受體阻斷劑 Orexin是在下丘腦中與食欲有關的神經肽，可高度刺激與覺醒有關的腦區(qū)神經核和神經遞質系統(tǒng)，有促覺醒的作用。而Orexin受體拮抗劑可阻斷來自外側下丘腦和聯系維持喚醒／警覺的低位腦干核的Orexin能活動從而可以改善失眠癥狀。Orexin受體拮抗劑與GABAA受體激動劑的機制完全不同。后者作用的GABAA受體在腦中彌漫分布，通過抑制腦部神經元的活性來促進睡眠，因此易導致一些副作用如次日鎮(zhèn)靜、記憶紊亂、幻覺、反跳性失眠、軀體和心理性依賴。而Orexin受體拮抗劑由于只選擇性作用于介導喚醒和睡眠間轉換的神經元，更注重處理失眠中的過度覺醒問題，可能比目前可利用的鎮(zhèn)靜性催眠藥有臨床優(yōu)勢［21］。目前已進入或完成臨床研究的是雙拮抗劑秀弗熱欣（Suvorexant）和almorexant（ACT-078573）。美國默沙東公司研發(fā)的秀弗熱欣已報批，并于2013年6月收到FDA的完全回應函。專家委員會認可該藥的療效，但關注較大劑量 （成年人40 mg、老年人30 mg）的次日嗜睡效應，建議廠家補充10 mg以下的試驗資料［22］。一旦獲得批準，秀弗熱欣將成為第一個用于治療失眠的Orexin受體拮抗劑。

2.3.6 選擇性5-HT2A反向激動劑 5-HT2A是有基礎活性的受體，即在沒有配體存在情況下也有受體小下游信號活動。5-HT2A反向激動劑通過結合基礎活性受體，穩(wěn)定它們，并降低下游信號，可選擇性抑制網狀激活系統(tǒng)喚醒環(huán)路內的5-HT能通路，促進睡眠鞏固和增加慢波睡眠，但不影響睡眠發(fā)生潛伏期和總睡眠時間。動物學、志愿者或小樣本失眠患者的研究也顯示5-HT2A拮抗劑和反向激動劑的突出特征是增加慢波睡眠。由于此藥并不是通過鎮(zhèn)靜和催眠來達到改善睡眠的目的，所以它可以避免苯二氮艸卓類藥物的記憶和精神運動損害［9］。目前5-HT2A反向激動劑尚沒有被批準用于治療失眠。已進入臨床試驗的5-HT2A反向激動劑有eplivanserin、volinanserin、pruvanserin和nelotanserin幾種。

3 展望

總之，失眠雖然看起來不算是危重癥，但長時間的失眠會導致患者情緒及軀體上的多種障礙，影響生活質量，嚴重時甚至會危及生命。想要安全有效地治療失眠并不是一件容易的事，還需要不斷地研究探索。認知行為治療因部分涉及失眠的病理生理學變化，因而具有療效持續(xù)較長的優(yōu)點。但是，目前和即將出現的失眠治療藥物因目標是通過調節(jié)睡眠-覺醒系統(tǒng)的暫時平衡而具有對癥治療的性質，它們幾乎不涉及對失眠病理生理學的糾正，故療效持續(xù)時間短暫，盡管起效迅速。目前失眠病因學上的過度喚醒 （軀體、大腦皮質、認知、情緒四個維度的過度喚醒）理論已獲得較多證據支持［23-24］。應激系統(tǒng) （下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統(tǒng)）功能亢進是失眠患者軀體過度喚醒的客觀表現［25］。有關降低應激系統(tǒng)功能的治療措施都可能具有治愈失眠的潛能。目前獲得證明的具有這種效應的方法有認知行為療法、部分補充和替代治療方法 （如鍛煉、氣功、瑜伽、針灸）、抗抑郁藥治療。下丘腦分泌的促腎上腺素釋放激素既是內分泌激素又是神經地質或調制，其在失眠中的地位日益獲得重視。對其在腦內受體的阻斷將是開發(fā)新型失眠治療藥物的靶點。

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Insomnia therapy：today and tomorrow Department of Neurology

Chen Guihai，Qu Ping. Department of Neurology，The First People’s Hospital of Chenzhou，Chenzhou 423000，China；Departmentof Neurology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601，China

Insomnia is a disorderwith the characters of highly recurrentand chronic tendency.Chronic insomnia can lead to the significant impairmentof daytime functions and obvious distress.However，the effective and easymethods to treat the chronic insomnia are lack.Currently，the proposal therapies include two kinds：non-pharmacotherapy and pharmacotherapy.For the former，there are two kinds ofmethods，including cognitive-behavioral therapy and mostmethods of complementary and alternativemedicine，with non-universal application for the chronic insomnia.Up date，the later（pharmacologic treatment）is still the mainstream measure for this type of insomnia.However，there are a lot of troubles for using hypnotic medicines，including cognitive impairment，addiction，toleration，fall，driving impairment，etc.In this paper，wemade a systematic review about the recent literatures for the studies of insomnia treatments，focusing on the existing issues for the current treatments and further direction for development of insomniac treatment strategies.

Insomnia；Treatment；Methods；Shortage；Perspectives

423000郴州市第一人民醫(yī)院神經內科（陳貴海）；230601合肥，安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院（瞿萍）