溶媒法羥乙基化合成甲硝唑的研究

張廣濤 吳均靜

（天津中安藥業(yè)有限公司，中國 天津 300384）

甲硝唑，英文名：Metronidazole，化學名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，該化學品為白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，有微臭，味苦而略咸，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中極微溶解，熔點為159℃～163℃。甲硝唑具廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用，臨床主要用于預防和治療厭氧菌引起的感染，全球臨床需求量較大。

目前我公司甲硝唑的合成路線為：硝基物在甲酸和硫酸溶液中通入環(huán)氧乙烷，進行羥乙基化反應，生成粗品甲硝唑，反應式如下。粗品甲硝唑用純化水精制，結(jié)晶、離心、干燥后的到成品甲硝唑，含量為99.0%-101.0%。

圖1

在公司另一產(chǎn)品塞克硝唑的工藝研究中，我們發(fā)現(xiàn)在羥丙基化反應中加入二氯甲烷作為反應溶媒，可以有效地提高生成塞克硝唑的反應轉(zhuǎn)化率，提高產(chǎn)品收率，降低原料消耗。我們設想是否氯代烷溶媒對甲硝唑羥乙基化反應也有類似的作用，通過對氯代烷溶媒的選擇，并對原料配比和工藝條件的優(yōu)化，以及對殘留溶劑進行檢測，得到肯定的結(jié)論，達到提高產(chǎn)品收率、降低成本的目的。

1 試驗方法

1.1 試驗材料

溶媒：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷，工業(yè)級，≥97.0%

硫酸，工業(yè)級，≥98.0%

環(huán)氧乙烷，工業(yè)級，≥97.0%

甲酸，工業(yè)級，≥85.0%

硝基物，工業(yè)級，≥95.0%

氫氧化鈉溶液，工業(yè)級，30%

1.2 操作過程

（1）在 500ml燒瓶中加入甲酸，攪拌冷卻下（＜40℃），加入工業(yè)濃硫酸，加完溫度約35℃，加入50g硝基咪唑和溶媒，攪拌升溫至75℃，于回流溫度下（79.5℃～83℃），交替加入環(huán)氧乙烷和硫酸，共計4次，最后一次環(huán)氧乙烷加完。

（2）最后一次環(huán)氧乙烷加完后，反應液降溫，逐漸提高真空度，減壓溶媒內(nèi)溫度至70℃，回收溶媒。

（3）向蒸餾后燒瓶內(nèi)剩余殘液中加入80ml水，降溫至30℃以下，用氫氧化鈉溶液（30%）滴定、調(diào)節(jié) pH=2.5～3.0，約 12ml，靜置后于18℃抽濾，用30ml冷水洗滌、抽干，得一次回收硝基物。

（4）加熱濾液至30℃，用氫氧化鈉溶液（30%）滴定、調(diào)節(jié) pH=10，約80ml，靜置后于23℃抽濾，用20ml冷水洗滌、抽干，得到甲硝唑粗品。

（5）濕粗品用270ml水精制、重結(jié)晶，用20ml冷水洗滌、抽濾，烘干后得到成品甲硝唑，稱重。

2 試驗結(jié)果

2.1 不同溶媒的試驗結(jié)果

本試驗選擇4種市場易采購且價格相對較低的溶媒，分別為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷。分別選取上述溶媒50ml，按照試驗方法進行試驗計算收率和成本，與原工藝進行比較，最終選擇三氯甲烷。結(jié)果見表1。

表1 不同溶媒的試驗結(jié)果

2.2 工藝物料配比研究

按照原工藝物料配比，對單個物料加入量進行研究，確定單個物料最佳投入量，再進行正交試驗研究，確定工藝最佳物料配比。硝基物為起始物料，以硝基物轉(zhuǎn)化成甲硝唑計算收率，硝基物投入量固定為50g。由于其他工藝控制參數(shù)已經(jīng)過多次優(yōu)化、驗證，本試驗不做研究。

2.2.1 單因素試驗

（1）溶媒用量的考察

采用三氯甲烷作為反應溶媒，硝基物50g，甲酸80ml，環(huán)氧乙烷40ml，硫酸 15ml，三氯甲烷的用量分別為 30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，發(fā)現(xiàn)除使用30ml三氯甲烷甲硝唑收率略低外，其他無明顯差異，說明使用反應溶媒體積在35-55ml之間，收率無變化，根據(jù)硝基物的溶解速度及原料成本考慮，選擇40ml三氯甲烷作為反應溶媒最佳。

（2）環(huán)氧乙烷用量的考察

采用三氯甲烷作為反應溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，硫酸15ml，環(huán)氧乙烷用量分別 為 30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，結(jié) 果表明環(huán)氧乙烷用量40ml時甲硝唑收率最高。

（3）甲酸用量的考察

采用三氯甲烷作為反應溶媒40ml，硝基物50g，環(huán)氧乙烷40ml，硫酸 15ml，甲酸用量分別為 15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml，結(jié)果表明甲酸用量25ml時甲硝唑收率最高。

（4）硫酸用量的考察

采用三氯甲烷作為反應溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，環(huán)氧乙烷 40ml，硫酸用量分別為 13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml，結(jié)果表明硫酸加入16ml時甲硝唑收率最高。

2.2.2 正交試驗

為了研究物料配比對甲硝唑合成收率的影響，選擇最佳工藝物料配比，按L9（34）正交表進行4因素3水平3次重復試驗，并且進行方差和顯著性分析，4個因素分別為：環(huán)氧乙烷、甲酸、硫酸、三氯甲烷，4個因素的中間水平分別為2.2.1單因素試驗收率最高時物料用量。根據(jù)結(jié)果可以看出各物料對最終收率的影響大小依次為：環(huán)氧乙烷＞甲酸＞硫酸＞三氯甲烷，并確定最佳的工藝物料配比為：硫酸17ml、環(huán)氧乙烷40ml、甲酸25ml、三氯甲烷40ml，收率可達到79.25%。

2.3 通入環(huán)氧乙烷時間研究

生產(chǎn)過程中，通入環(huán)氧乙烷的時間為關鍵控制點（55分鐘-60分鐘），由于三氯甲烷的溶媒的加入，對環(huán)氧乙烷通入時間進行研究，通入時間分別為45分鐘、50分鐘55分鐘60分鐘65分鐘，最終甲硝唑收率在50分鐘后，沒有上升的趨勢。

2.4 成品中殘留溶劑的檢測

由于本次新引入的有機溶劑為三氯甲烷，美國藥典和中國藥典規(guī)定三氯甲烷為第二類溶劑，需要對三氯甲烷殘留量進行控制，殘留溶劑殘留量限度要求不大于0.06%，所有只對三氯甲烷殘留量進行檢測，檢測方法為毛細管柱頂空氣相色譜法，檢測結(jié)果小于該儀器檢測限（0.003%），結(jié)果符合要求。

2.5 回收三氯甲烷研究

試驗表明三氯甲烷的回收率很高，可大于95%，關鍵是提高回流冷凝器和蒸餾冷凝器的冷卻效果，如果回流量太大時，應適當降低反應溫度。回收三氯甲烷用氣相色譜法檢測符合公司原料質(zhì)量標準（≥97.0%）。按回收率推算，其單耗約為0.07～0.1，如使用回收三氯甲烷產(chǎn)品成本降低1.5元/kg。

3 結(jié)果分析與討論

（1）我們選用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和二氯丙烷等氯代烷為反應溶媒，進行羥乙基化反應合成了甲硝唑，從實驗結(jié)果（表1）可見：所有加溶媒的試驗都比相應反應溫度下不加溶媒的有更高的收率和較低的主料成本。

（2）加入二氯甲烷、三氯甲烷溶媒后收率較高，兼顧主要原料成本，最終選擇三氯甲烷作為溶媒。

（3）根據(jù)試驗結(jié)果，我們選擇了三氯甲烷溶媒法羥乙基化反應中硫酸、三氯甲烷、環(huán)氧乙烷和甲酸的用量，并確定了最佳的物料配比。

（4）三氯甲烷可蒸餾回收，檢測合格后，能重復使用，進一步節(jié)約了成本。

（5）試驗中考察了通環(huán)氧乙烷時間對羥乙基化反應的影響，發(fā)現(xiàn)對產(chǎn)品影響較大，最終選擇保持原工藝控制要求：55～60分鐘。

（6）由于粗品甲硝唑精制后，經(jīng)過85℃～100℃干燥后，三氯甲烷易揮發(fā)，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，溶媒法反應得到的產(chǎn)品殘留溶媒檢測合格。

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［3］王杰，劉新娜，侯建軍.溶媒法合成氨芐西林鈉的工藝優(yōu)選[J].求醫(yī)問藥(下半月)，2011（07）.

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