伏立康唑引起精神癥狀6例臨床分析☆

陳美蘭 童秀珍 李娟 鄭冬 唐文輝

伏立康唑引起精神癥狀6例臨床分析☆

陳美蘭*童秀珍*李娟*鄭冬*唐文輝△

目的探討靜脈使用伏立康唑（商品名為威凡）引起精神癥狀的表現及轉歸。方法250例血液系統疾病合并侵襲性真菌感染患者靜脈使用伏立康唑，其中有6例出現精神癥狀，4例為急性白血病合并肺部真菌感染，2例為多發性骨髓瘤合并肺部真菌感染。對其臨床資料、治療及轉歸進行分析總結。結果伏立康唑引起精神癥狀的發生率為2.4%，6例患者使用伏立康唑1～3 d后出現精神癥狀，6例均有幻視，5例有自言自語，3例有被害妄想，2例行為異常，停用伏立康唑后2～3 d精神癥狀好轉，無復發。結論精神癥狀是伏立康唑少見的不良反應，及早發現，處理及時，預后較佳。

伏立康唑 精神癥狀 臨床表現

血液系統疾病患者常免疫功能低下，易合并侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）。伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥物，具有療效突出、不良反應少等優點，主要用于治療免疫功能低下致嚴重侵襲性真菌感染[1]。多數患者對該藥物耐受性良好，最常見的不良反應為肝功能受損、皮疹、視覺障礙等[2]，而引起精神癥狀的報道較少見。本文報道6例由伏立康唑引起精神癥狀的病例，有助于臨床早期識別，及時停藥，避免不必要的長期抗精神病藥物治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象對2011年1月至2013年12月在中山大學附屬第一醫院住院，首次靜脈使用伏立康唑（商品名：威凡，規格：200 mg/瓶）治療的250例血液病合并侵襲性真菌感染患者進行回顧性分析。共有6例患者使用伏立康唑出現精神癥狀，其中男性5例，女性1例；年齡42～71歲，平均（58.33±11.89）歲；3例為急性髓細胞白血?。╝cute monocytic leukemia，AML）患者，1例為急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL），2例為多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）；1例為初診患者，5例為鞏固化療；既往均無精神疾病病史。6例患者入院時精神狀態良好，行為正常?；颊吡＜毎狈r出現高熱，胸部CT符合肺部真菌感染影像學改變，臨床擬診肺部真菌感染，予伏立康唑第1天1次/12 h，每次6mg/kg與0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，第2天起1次/12 h，每次4mg/kg，每次滴注時間＞1 h。當患者出現精神癥狀時，進行全面體格檢查，測電解質、血糖、肝腎功能，行頭顱MRI檢查，停用伏立康唑，改用其他抗真菌藥物。

1.2 診斷標準參照《中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）非成癮物質所致精神障礙的診斷分類：有非成癮物質進入體內的證據，并有理由推斷精神障礙系該物質所致，由此引發心理或軀體癥狀，如中毒、智能障礙、精神病性癥狀、情感癥狀、神經癥樣癥狀、或人格改變等精神障礙；排除精神活性物質所致精神障礙和器質性精神障礙[3]。

1.3 研究方法對6例出現精神癥狀患者的臨床資料、治療及轉歸等進行分析總結。

2 結果

2.1 伏立康唑致精神癥狀的發生率、出現時間、表現與轉歸250例血液病合并侵襲性真菌感染患者靜脈使用伏立康唑，其中有6例出現精神癥狀，發生率為2.4%。6例患者使用伏立康唑1～3 d后出現精神癥狀，6例均有幻視，5例有自言自語，3例存在被害妄想，2例行為異常，6例均定向可，病理反射均未引出?；颊唠娊赓|、肝腎功能、頭顱MRI均未見異常改變。6例患者精神癥狀均于停用伏立康唑后2～3 d好轉，其中3例患者未使用抗精神病藥物，2例患者癥狀嚴重使用氟哌利多，1例患者使用奧氮平，治療3 d癥狀好轉后停藥。3例患者改用伊曲康唑抗真菌治療，另3例患者改用卡泊芬凈，精神癥狀均無反復。患者臨床表現及轉歸情況見表1。

2.2 伏立康唑其它不良反應2例患者有視物模糊，均無肝腎功能異常、無皮疹、無心律失常。

3 討論

伏立康唑治療血液系統疾病合并侵襲性真菌感染有效率高[4]，其作用機制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，使細胞膜重要組成成分麥角甾醇的生物合成受阻，同時使羊毛甾醇累積，而發揮抗真菌作用。伏立康唑藥物代謝主要是通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代謝，且其排泄主要為肝臟代謝，僅有2%以藥物原型經尿排出[2]。多數患者耐受性良好，其常見不良反應包括視覺障礙、肝功能異常、皮疹等，約30%患者出現視覺改變，如視覺增強、視力模糊、色覺改變或畏光等，視覺障礙不同于幻視，前者常為輕度、一過性，可自行恢復，罕有導致停藥[2]。Koh等[5]分析113例使用伏立康唑治療血液病合并侵襲性真菌感染患者相關不良反應，出現視覺異常者占10.6%，肝損害占5.3%，皮疹3.5%，腎功能異常0.9%[5]。

精神癥狀是伏立康唑較少見的不良反應，Imhof等[6]報道6例患者出現幻視、焦慮、失眠癥狀，停藥后3～4 d癥狀好轉[6]。本文250例合并侵襲性真菌感染的血液病患者使用伏立康唑，其中有6例出現精神癥狀，排除繼發因素，結合臨床表現及停藥后癥狀消失，考慮精神癥狀與伏立康唑相關，發生率為2.4%，與文獻報道的發生率約2%相一致[2]。該6例患者表現為使用伏立康唑1～3 d后出現幻視、被害妄想、自言自語、行為異?；蚴?，停藥后2～3 d癥狀改善，無復發。本資料提示早期識別，及時停藥，可避免不必要的長期使用抗精神病藥物。

表1 伏立康唑引起精神癥狀的6例患者臨床表現及轉歸

研究發現伏立康唑引起的精神行為異常與患者年齡、性別、合用質子泵抑制劑、CYP2C19基因型無關，與其血藥濃度密切相關，超過5.83 mg/L易出現藥物不良反應，需要調整劑量[7]。Imhof等[6]報道6例伏立康唑引起精神癥狀，其中4例患者伏立康唑濃度超過5.7～6.4 mg/mL。也有研究將血液系統疾病合并侵襲性真菌感染并使用伏立康唑治療的110例患者隨機分兩組，一組根據藥物濃度調整劑量，另一組不調整劑量，雖然兩組總的不良反應無差別，但根據藥物濃度調整劑量組因不良反應需停藥的患者構成比（4%）明顯低于不調整劑量組（17%），前者有效率81%，高于后者的57%[8]。伏立康唑可通過血—腦脊液屏障，過高的血藥濃度直接提高腦脊液中藥物濃度，這可能是引起精神癥狀的原因[6]，但伏立康唑是否直接或間接影響中樞神經系統興奮性或抑制性神經遞質的釋放從而導致精神癥狀，還需進一步研究。

總之，對于使用伏立康唑出現精神行為異常的患者，應予以停藥。若病情需要繼續使用，有條件檢測其血藥濃度的情況下，可根據血藥濃度調整劑量，以減少其不良反應。

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R978.1

A

2014-01-25）

（責任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.08.008

☆廣東省科技計劃基金（編號：2012B031800388）

*中山大學附屬第一醫院血液科（廣州510080）△深圳市委托培養醫生