細菌反復感染之謎

在人體細胞中休眠

金黃色葡萄球菌盡管有一個美麗的名字，實際上是個不折不扣的大禍患。世界疾病控制中心報告，由金黃色葡萄球菌引起的傷口感染占第二位，僅次于大腸桿菌。金黃色葡萄球菌是人類化膿感染中最常見的病原菌，可引起局部化膿，也可引起肺炎、腸炎、心包炎，甚至敗血癥等全身感染。

這種可怕的細菌不僅是導致醫療感染的罪魁禍首，而且擅長抵抗抗生素，甚至會使病人幾成定局的康復功虧一簣。很多病人都遭遇過這樣的情況，盡管接受了康復治療，卻仍然要在相隔幾月甚至幾年后反復經受感染之苦。在這之前，醫生們一直認為，這種細菌之所以從來沒有真正消失過，是因為它們本來就生活在我們的皮膚或黏膜上，人們并不會因此被感染，于是“細菌共生體”這一說法被一些學者提了出來。實際上“沉默”的葡萄球菌中大約有30%一直潛伏在鼻腔里，或在那些諸如腋窩等潮濕區域。接下來，在人體免疫系統降低且身體某處有傷口時，這些細菌就會侵入和感染人體。

長期以來的研究表明，金黃色葡萄球菌一直存在于我們鼻腔中并不足以完全解釋這種感染復發的原因，尤其是通過局部的抗生素治療已經清除了鼻腔細菌之后。然而實際情況是，被清除的僅是鼻腔內表面的細菌，是不是還有隱藏在更深處的漏網之魚呢？最近，美國賓夕法尼亞大學的研究小組注意到了這一點。之前，他們不僅去除了附在細胞表面的葡萄球菌，甚至那些在幾次感染之間已經潛藏到細胞內部的金黃色葡萄球菌也未能逃脫。研究人員發現金黃色葡萄球菌具有驚人的才能，它能夠扮演成潛入細胞內部休眠的間諜。為了麻痹免疫系統，金黃色葡萄球菌把人體細胞的內部當成了理想的避難所，深深地隱蔽起來！這是它為了使自己再次出現之前不被察覺而采取的一種策略。這個極為重要的發現，為我們把金黃色葡萄球菌從它的藏身之處驅逐出來、進而消滅開辟了新的道路。

研究發現，金黃色葡萄球菌的致病力強弱主要取決于其產生的毒素和侵襲性酶。在最新的研究中，美國過敏和傳染病研究所的專家發現，金黃色葡萄球菌可以產生可溶性蛋白，這賦予了它們強大的威力。研究小組在實驗室中培育出了一些金黃色葡萄球菌分子，并且將其應用于人體抵御葡萄球菌的第一道防線：嗜中性粒細胞。數分鐘后，這些免疫細胞開始變平，1小時后，許多免疫細胞都遭到破壞。值得注意的是，這很可能只是金黃色葡萄球菌眾多“詭計”中的一個。

讓自己被遺忘

研究小組發現，反復發生鼻竇炎的患者，其鼻腔黏膜的細胞中就攜帶有少量的金黃色葡萄球菌。這是科學家首次證明金黃色葡萄球菌能夠滲透到細胞內部，并在其中存活。這一結果和研究小組之前通過使用體外培養細胞研究的結論是一致的。研究人員希望能夠證實這些細菌是否仍然具有再次感染的活力，下一步還需要確定細菌在細胞中的狀態，還有金黃色葡萄球菌是如何適應細胞內部環境的？正是如此，研究人員才產生在實驗室里研究細菌進入宿主細胞后行為的這一想法。

研究結果顯示，剛進入細胞內部的金黃色葡萄球菌，迅速啟動自身存活機制：它們幾乎完全抑制了細胞的新陳代謝，阻止細胞基因產生免疫毒素或其他物質。因為這些毒素或其他物質有可能破壞金黃色葡萄球菌的藏匿之所或泄露它存在的信息。這些金黃色葡萄球菌巧妙地使自己被遺忘，僅悄悄從細胞中提取滿足自身呼吸、供給自身營養的必不可少的元素，如鐵、離子、氨基酸等。它們就這樣偽裝起來，逃避了抗生素與人體免疫系統的追殺，靜靜地藏在那里，直到掀起下一輪感染風暴。

金黃色葡萄球菌能在細胞內存活這一事實大概可以解釋為什么治療這些慢性感染這么困難。然而，人們還沒認識到細胞內金黃色葡萄球菌在引起反復感染和復發時的真正影響力。例如，這些金黃色葡萄球菌能在細胞表面形成一種生物保護膜，使抗生素很難進入其中。另外，抗生素本身也有局限，難以到達某些感染病灶，如骨髓等。所以，在大多數情況下，金黃色葡萄球菌有多重耐藥性，雖然經過抗生素治療，但是有些菌株仍能存活下來。

發現治療新途徑

金黃色葡萄球菌的這種詭計是前所未聞的。因為，到目前為止金黃色葡萄球菌只有兩種細胞滲透策略為人們所熟知。第一種策略需要完全摧毀細胞，因此和反復感染沒有任何關系；第二種策略就顯得溫和多了，只有在抗生素出現的時候采用：一部分葡萄球菌發生突變，成為小菌落變異株，即金黃色葡萄球菌一些更小的突變體，它們存活于細胞內，且不損害細胞。但這種策略有一個代價，即這些細菌的生長速度會變得較慢，某些毒素也就無法生成了。結果是小菌落變異株通常被認為比所謂的“野生”菌株要溫和。因此很難只用這一種策略來解釋所有的反復感染。今后，想要了解反復無常的病情復發，這還真得用金黃色葡萄球菌第三種存活策略來研究：野菌株似乎能“故意”采用一種與小菌落變異株相似的形態，但又不失其毒性。這意味著入侵細胞是一種有效的存活策略，且不僅僅限于有抗生素時才進行。

有了這種策略，隱藏在細胞內的金黃色葡萄球菌便可以隨時實施它們的感染計劃了，使疾病反復發作也變得輕而易舉。這就改變了治療過程中的力量對比。用于治療與金黃色葡萄球菌感染有關的藥品應該不單單具備抑制細菌深入病人細胞的功能，還應該能將進入細胞的金黃色葡萄球菌清除。然而，在入侵細胞之前，金黃色葡萄球菌是如何抓住細胞，并能夠吸附在上面呢？其實，這一過程還是依賴與細胞表面那些掛鉤似的結構：一種黏連結合蛋白分子。研究人員發現了抑制金黃色葡萄球菌進入細胞的新途徑：就是消除這些結合蛋白掛鉤似的結構，以便剝奪金黃色葡萄球菌的侵襲能力。辦法是假設有一種能夠促使機體產生針對結合蛋白抗體的疫苗。一旦被剝奪了“掛鉤”，金黃色葡萄球菌就再也不能躲在我們的細胞里了。

期待新疫苗問世

在期待這種疫苗問世的同時，人們已經在小鼠身上開始了研究工作。研究人員的發現為消滅在細胞內部潛伏的細菌開辟了一條新的道路。我們已經擁有若干種抗生素，用以抗擊那些“寄生”在人體細胞內的細菌，如結核桿菌、衣原體或沙門氏菌。但研究人員深感惋惜的是，這些抗生素之所以沒有被用來對付金黃色葡萄球菌，是因為目前的處方都未考慮到金黃色葡萄球菌會潛伏在細胞內的可能性。這些抗生素僅僅被用于因小菌落變體侵襲骨細胞而導致的特別頑固的骨髓感染（骨髓炎）情況。然而，如果能將在細胞內部和細胞外部同時起作用的抗生素結合起來使用，應該有可能避免這種反復感染。

抗生素雖然有時會被用于對抗特別嚴重的感染情況，但是人們從未用它來保護病人免受感染復發之痛。因此，這方面的研究應該致力于改變現有的治療方法。否則，人類不可能在與金黃色葡萄球菌的斗爭中取得勝利。

在對抗耐藥性細菌的戰斗中，美國政府最近出臺了一個新激勵措施：設置2000萬美元獎金，用于獎勵能識別高耐藥性感染的快速診斷試驗。該獎金只是白宮近日宣布的大量行動中的一個，這些行動標志著其對金黃色葡萄球菌等耐抗生素細菌威脅的更大關注。除了相關獎金，美國政府將在未來7年中，每年提供1.5億美元用于可能帶來新抗生素或對抗感染的“非常規”療法的基礎研究。