宮頸癌疫苗：內(nèi)地為何難上市

八年前，世界上第一支可以預(yù)防癌癥的疫苗——HPV疫苗上市；七年前，疫苗開始了中國內(nèi)地的上市之路；現(xiàn)在，在內(nèi)地，因?yàn)樾滤帉徳u(píng)標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，它依然是被禁止的。

中國每年約有8萬女性因?qū)m頸癌去世，約有15萬新增病例。而研究顯示，2006～2012年間，因?yàn)?～15歲的女孩未能接種HPV疫苗，可能造成中國未來38萬的宮頸癌新發(fā)病例和21萬宮頸癌死亡病例。

疫苗上市仍無望

根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》，進(jìn)口疫苗被批準(zhǔn)在國內(nèi)上市以前，必須開展臨床試驗(yàn)。這也意味著，默沙東和葛蘭素史克若要使其HPV疫苗進(jìn)入內(nèi)地，必須過臨床試驗(yàn)這道關(guān)。

據(jù)默沙東的公關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，公司已于2013年將Gardasil（宮頸癌疫苗商品名）疫苗臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)交到了國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）進(jìn)行審批。

葛蘭素史克公司則以疫苗正在審批過程中拒絕了采訪，但從江蘇省淮安市漣水縣疾控中心了解到，其承擔(dān)的葛蘭素史克HPV疫苗臨床項(xiàng)目已于2013年結(jié)束。

作為默沙東HPV疫苗在中國唯一的代理商，智飛生物的副總經(jīng)理余農(nóng)說，他們沒有得到任何關(guān)于該疫苗即將上市的消息，也沒有其他同類疫苗要上市的消息?！斑@不是一個(gè)好消息，也不是一個(gè)壞消息，一切都在按部就班地進(jìn)行中?！?/p>

這是智飛生物首次對(duì)外界質(zhì)疑做出回應(yīng)?！拔覀儫o法估計(jì)上市時(shí)間，我們也不希望所謂的時(shí)間表影響正常的技術(shù)審評(píng)和審批工作?！庇噢r(nóng)說。

據(jù)悉，在雙方簽署宮頸癌疫苗代理協(xié)議之前，智飛生物已開始宮頸癌疫苗的基礎(chǔ)性研究工作，協(xié)議簽署后，智飛生物逐步停止了該項(xiàng)研究，并在2013年年報(bào)中正式提出暫停宮頸癌疫苗的研究。

按照規(guī)定流程，疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)束后，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱食藥總局）藥品評(píng)審中心組織專家對(duì)其進(jìn)行評(píng)審。符合規(guī)定者，發(fā)給《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，方準(zhǔn)進(jìn)口。評(píng)審的時(shí)間根據(jù)藥物的區(qū)別而不同，會(huì)持續(xù)1～5年不等。

為何兩個(gè)疫苗遲遲難在內(nèi)地上市？據(jù)了解，默沙東的臨床試驗(yàn)人群為3000人，葛蘭素史克為6000人，按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，兩家企業(yè)樣本量、重度感染的指標(biāo)都絕對(duì)不夠。

“美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的臨床試驗(yàn)有4萬人，現(xiàn)在癌前病變的人數(shù)還不到十個(gè)，我們一直在等?！敝猩酱髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生劉繼紅解釋，至少要有17個(gè)才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)不足也得到了其他專家的確認(rèn)。

事實(shí)上，早在2002～2005年期間，默沙東和GSK就在臺(tái)灣等亞洲地區(qū)進(jìn)行過大規(guī)模臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA研究結(jié)果證明疫苗有效，大部分國家均采納了該結(jié)論，但中國大陸并不承認(rèn)FDA的審批結(jié)果。

審評(píng)阻礙上市？

審批卡殼牽涉到一個(gè)極為關(guān)鍵的問題——什么是判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標(biāo)？

在食藥總局藥的標(biāo)準(zhǔn)里，疫苗有效性的評(píng)價(jià)終點(diǎn)是發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)二級(jí)以上瘤變。具體指在試驗(yàn)人群中，一半人打疫苗，一半人打安慰劑，而注射了安慰劑的對(duì)照組，必須出現(xiàn)有足夠統(tǒng)計(jì)學(xué)差異數(shù)量的癌或癌前病變，才算有結(jié)果。

出現(xiàn)癌變是最佳終點(diǎn)，但和很多研究一樣，科學(xué)家無法依賴最佳的終點(diǎn)。畢竟從感染上HPV病毒，并持續(xù)發(fā)作，導(dǎo)致瘤變，最終形成惡性腫瘤，會(huì)長(zhǎng)達(dá)10～20年。

出于倫理學(xué)等考慮，默沙東和GSK疫苗在做大規(guī)模試驗(yàn)時(shí)，選擇了以2級(jí)以上的癌前病變和HPV持續(xù)感染為復(fù)合終點(diǎn)，但這也需要數(shù)萬人和不同地區(qū)參與，才能得出有價(jià)值的結(jié)果。

近年來，學(xué)術(shù)界逐漸達(dá)成共識(shí)，“應(yīng)以持續(xù)感染作為終點(diǎn)”，也就是說使用疫苗后如能降低持續(xù)感染率，就應(yīng)判定疫苗可以降低癌前病變和宮頸癌發(fā)生。因?yàn)榘l(fā)生HPV持續(xù)感染、出現(xiàn)癌前病變、引發(fā)癌癥是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的“必經(jīng)之路”。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的報(bào)告也證實(shí)了這點(diǎn)。2014年4月1日，WHO發(fā)布《預(yù)防HPV疫苗試驗(yàn)的主要終點(diǎn)專家小組報(bào)告》，“建議將宮頸或肛門內(nèi)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)來評(píng)估疫苗有效性。”

其中提到，真正判斷疫苗有效性的終點(diǎn)其實(shí)是癌癥指標(biāo)，但將其作為有效性的終點(diǎn)——太不切實(shí)際，不僅需巨大的試驗(yàn)群體和財(cái)力支持，并很有可能得到并不顯著的結(jié)果。更重要的是，數(shù)十年來，以患上癌癥或者有癌癥指標(biāo)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)是“不道德的”。

據(jù)悉，2012年，默沙東HPV疫苗的三期試驗(yàn)做完后，食藥總局以出現(xiàn)二級(jí)以上瘤變的數(shù)據(jù)不夠，要求劉繼紅所在醫(yī)院延長(zhǎng)試驗(yàn)。劉繼紅稱，當(dāng)時(shí)申報(bào)時(shí)，他們是以出現(xiàn)持續(xù)感染和二級(jí)以上瘤變的復(fù)合指標(biāo)為終點(diǎn)指標(biāo)申報(bào)的。但審評(píng)時(shí)，食藥總局堅(jiān)持要求以出現(xiàn)二級(jí)以上瘤變?yōu)榻K點(diǎn)指標(biāo)。

為觀測(cè)到更多有效數(shù)據(jù)，劉繼紅和同事每三個(gè)月就對(duì)參與試驗(yàn)的人群隨訪一次，現(xiàn)在已經(jīng)是第十次隨訪了，但病例仍不夠，他們只能再延長(zhǎng)一年試驗(yàn)時(shí)間。

據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所的喬友林教授介紹，中國、印度和日本堅(jiān)持本土臨床試驗(yàn)，但在HPV疫苗試驗(yàn)上，印度和日本均采用了WHO推薦的“持續(xù)感染”作為終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，縮短了臨床試驗(yàn)時(shí)間，疫苗很快上市。

“如果用持續(xù)感染為指標(biāo)，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠?！彼Ｍ乘幙偩炙幤吩u(píng)審中心也能接受WHO的建議。

“意見一旦被采納（更改臨床終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)），便可使臨床試驗(yàn)的觀察周期縮短2～3年，有望在2018年上市?！狈e極研發(fā)HPV疫苗的廈門萬泰滄海生物公司一位高管說。

而中國人民大學(xué)行政管理系副教授劉鵬則理解這種漫長(zhǎng)。他認(rèn)為，藥品審評(píng)不僅要看國際標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)結(jié)果，還需要考慮到本國人種、用藥習(xí)慣及對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)的承受程度等本土化因素；另一方面，疫苗屬于高風(fēng)險(xiǎn)藥品，其審評(píng)過程要比一般藥品更加嚴(yán)格。同時(shí)，中國人口規(guī)模較大，即便是小風(fēng)險(xiǎn)概率的不良反應(yīng)事件，也可能影響較多人。

安全、倫理和價(jià)格爭(zhēng)議

和所有的疫苗一樣，HPV疫苗也會(huì)帶來一定的不良反應(yīng)，包括疼痛、腫脹、紅腫、發(fā)燒、頭暈、惡心等。一些人會(huì)擔(dān)心從研發(fā)到上市不足十年，為時(shí)太短。

但截至2014年3月，1.7億支HPV疫苗已經(jīng)在全球范圍內(nèi)使用，并沒有出現(xiàn)特別嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以默沙東疫苗的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為例，91%的不良反應(yīng)是不嚴(yán)重的副反應(yīng)，如頭暈、乏力、接種部位疼痛腫脹、發(fā)熱、惡心；9%是嚴(yán)重不良事件，如死亡、殘疾、重病。

“尚未說明這些嚴(yán)重不良事件的發(fā)生和疫苗之間存在聯(lián)系，可能是偶然性的?！鄙虾Ｊ械谝粙D嬰保健院婦科龔曉明醫(yī)生解釋。

“從理論上講，HPV疫苗不比別的疫苗不良反應(yīng)更多?！眴逃蚜终f，與常見的麻疹、結(jié)核病等通過活微生物制成活疫苗或減毒活疫苗不同，HPV疫苗是通過基因重組技術(shù)合成。在過去的幾十年，這項(xiàng)技術(shù)使科學(xué)家們?nèi)〉昧嗽S多令人驚奇的成就。

不過，經(jīng)常被視為反例的是，2013年，日本三十多位女性在接種GSK的疫苗之后出現(xiàn)渾身疼痛，經(jīng)過治療不見好轉(zhuǎn)。之后，日本厚生勞動(dòng)省決定暫時(shí)中止“主動(dòng)推薦”兩種HPV疫苗。值得注意的是，日本并沒有終止使用HPV疫苗。

除了安全性外，HPV疫苗相對(duì)高昂的價(jià)格并不是人人都能承擔(dān)；目前普遍價(jià)格是850元一支，一共需要注射三次。

“價(jià)格確實(shí)是一個(gè)問題，要知道，能負(fù)擔(dān)起現(xiàn)在這個(gè)疫苗價(jià)格的人往往不是最需要這個(gè)疫苗的人。那些不來做宮頸切片檢查的，衛(wèi)生條件不足地區(qū)的人才是真正需要的，但她們無力承擔(dān)。”加州大學(xué)舊金山分校的婦科腫瘤系主任John K.Chan說。

原衛(wèi)生部副部長(zhǎng)曹澤毅在2014年4月3日的婦女“兩癌”防治論壇直接呼吁，能不能由國家公費(fèi)承擔(dān)，給全國需要接種的兩億女孩子統(tǒng)統(tǒng)接種？

劉鵬則認(rèn)為，由于宮頸癌并不算是急性傳染病范疇，即使疫苗上市，短期內(nèi)政府也不會(huì)進(jìn)行補(bǔ)貼或納入醫(yī)保。

而現(xiàn)在，全球有58個(gè)國家將宮頸癌納入了國家補(bǔ)貼，也有相當(dāng)多國家納入青少年免疫計(jì)劃。譬如在美國，許多私人保險(xiǎn)都包括宮頸癌，并且聯(lián)邦政府會(huì)為那些沒有購買保險(xiǎn)的人支付費(fèi)用。

疫苗遲遲無法上市背后一個(gè)更具諷刺的事實(shí)是，中國學(xué)者周健早在1991年就利用DNA重組技術(shù)人工體外合成了HPV病毒樣顆粒，為HPV疫苗誕生奠定了基礎(chǔ)，被國際上視為疫苗的發(fā)明者之一。

“周健發(fā)現(xiàn)了病變顆粒，中國人卻用不上。我真不希望，2016年全世界都在慶祝疫苗應(yīng)用十周年取得的巨大疾病預(yù)防成就時(shí)，中國人還沒用上?！眴逃蚜指袊@道。

（摘自《南方周末》）