癌癥與侏儒無緣

一種罕見的侏儒癥

1988年12月，美國佛羅里達大學教授阿蘭·羅森布魯姆（Arlan Rosenbloom）來到了厄瓜多爾首都基多，去醫治那里的一些患者。作為內分泌學家，在過去十年里，他已經收治了當地幾個缺乏生長激素的兒童，這類患者在他佛羅里達大學的診所里很常見。這也是他第一次深入南美洲治療當地的患者。羅森布魯姆原計劃一年中為這幾名患者注射兩次生長激素，以節省他們前往美國看病的費用。

當羅森布魯姆剛到那里時，一位曾在他那里接受培訓的當地兒童醫院院長就將所有的患兒召集到了一起，在離開前，羅森布魯姆總共看了100名患兒。這些孩子中很多都有生長缺陷，其中兩名分別為6歲和8歲的姐妹引起了他的注意，倆人身高都沒超過90厘米，這大致是1歲兒童的正常高度。姐妹倆前額突出，聲音尖細，鼻梁塌陷。與其他患者不同的是，經檢查發現她們并不缺乏生長激素。事實上，她們患有一種罕見的矮小癥，即萊倫氏綜合征，這是一種由基因突變引起的病癥，導致人體無法對生長激素作出應答。目前全球被確診的患者僅100人左右。

羅森布魯姆回到佛羅里達后，便開始思量是否以及何時能夠為這兩個姐妹提供治療。不過這個想法不久就被他拋在腦后，因為診斷罕見的遺傳疾病只是他兒童內分泌學科臨床實踐中的一小部分工作，他沒有更多精力花費在這上面。

6個月后，他重返厄瓜多爾醫治那些缺乏生長激素的患者。當地的一名內分泌學家杰米·格瓦拉-阿吉雷，已確診了七個這樣的病例，他們都來自厄瓜多爾南部的洛哈省。對于這兩名醫生來說，這一發現的意義是顯而易見的：如果一個地區出現了同樣的9個病例，那一定會存在更多患者。

在20多年后的今天，正是由于羅森布魯姆和格瓦拉-阿吉雷當年對這一病癥的地理分布的深入調查，才引出了現代內分泌學最引人注目的發現：這一人群能對癌癥免疫?；蛏系娜毕輰е滤麄儤O度矮小，但也為他們抵御世界頭號頑癥帶來了新希望。

萊倫氏綜合征

通常，嚴重矮小的身材，在內科醫生們看來是由缺乏生長激素導致的。生長激素由大腦垂體分泌，調控著處于生長發育過程中的兒童和青少年的身高。

20世紀50年代后期，以色列的內分泌學家茲維·萊倫（Zvi Laron）發現了一種重要的病例。1957年，他從美國馬薩諸塞州返回以色列后，建立了該國第一個兒科內分泌診所。以色列各地的醫生把患者送往到他那里，有些兒童患糖尿病，有些則患有生長和性發育不良方面的疾病。

萊倫早期醫治的患者中有三個年幼的姐弟，兩個男孩和一個女孩，他們都患有嚴重的侏儒癥。他們看上去都一樣：肥胖，頭發稀疏，前額突出，鼻梁塌陷。他們來自一個猶太家庭，剛從也門回到以色列。他們的祖父母是堂兄妹，所以他們很可能繼承了有缺陷的基因。

起初，萊倫給出了最簡單的解釋：這三個兄妹嚴重缺乏生長激素。1963年，他終于有機會用新發明的血液激素測試來驗證自己的推斷了。結果發現，他們的生長激素水平確實異?！皇沁^低，而是異常地高。

“我們非常吃驚，”萊倫說，“這和我們預想的完全相反。”這一發現也激起了他的好奇心，到20世紀60年代中期，他在當地共搜集了20個類似的病例，他們或是生長激素缺乏，或是細胞對生長激素反應異常。

20年后，萊倫氏綜合征的病因終于有了答案。人體內的每個細胞表面都有受體，它們如同細胞表面的一個個小鎖。激素就像是一把把在血液中流動的微型鑰匙，當它找到匹配的受體時，就會與之結合，從而觸發細胞作出相應的反應，如生長或分裂。

當萊倫分析兩名患者的肝細胞時，他發現一般的生長激素不能和他們細胞表面相應的受體結合，這可能是因為受體已經受損了。1984年，他發表了一篇論文，指出萊倫氏綜合征患者身材矮小是因為他們身體無法對生長激素作出反應，不管他們血液中生長激素水平有多高。

解開謎團的另一部分信息來自圣路易斯華盛頓大學的內分泌學家威廉·多加迪（William Daughaday）。1956年，他發現了胰島素樣生長激素-1，或稱IGF-1。他發現當生長激素與受體結合時，就會激發細胞發生一組鏈式反應，從而釋放出IGF-1。

IGF-1不是生長激素，只負責刺激細胞生長和分裂。如果細胞表面受體受到破壞，就無法分泌IGF-1，也無法生長。萊倫和多加迪合作對病人進行檢查，發現盡管他們的生長激素水平很高，但是他們的細胞并不能產生IGF-1。

在過去的幾十年里，萊倫研究了60多個病例，故以他名字命名此病例。這些病例中有一半來自以色列，其他則來自中東、歐洲和亞洲的十幾個國家。然而萊倫并沒有見證世界上最大的萊倫氏綜合征族群，厄瓜多爾的內分泌學家杰米·格瓦拉-阿吉雷才是其見證者。

格瓦拉-阿吉雷的詳細調查

格瓦拉-阿吉雷或許是命中注定要研究萊倫氏綜合征的學者。他出生在厄瓜多爾南部的洛哈省，在當地經常看見那些身材矮小的人，或稱為pigmeitos（西班牙語）——意為生活在小鎮里的極為矮小的俾格米人。他說：“我小的時候曾在街上看到過大概20個這樣的人。”

格瓦拉-阿吉雷在兄弟四人中排行第三，父親經營一家成功的路建公司。格瓦拉-阿吉雷從沒想過要成為一名醫生，但是這不是他可以選擇的。他的兩個哥哥在其父親指導下成為了工程師。格瓦拉-阿吉雷和他弟弟馬可則被他父親送進了醫學院。他說，“我們只有獲得了學位才可以回家?！?/p>

格瓦拉-阿吉雷專注于激素受體研究。畢業后他告訴父親，希望自己能開一家研究所，使厄瓜多爾在內分泌學領域有一席之地?！案赣H聽后有點吃驚，但他還是為我開設研究所購買了大樓和儀器。”格瓦拉-阿吉雷說。

不過父親有一個前提條件，“他問我哪本醫學雜志最好，我告訴他是《新英格蘭醫學雜志》。他說給我10年時間，要我在那本刊物上發表論文，否則就關閉這個研究所。為此我緊張得半個月睡不著覺?！?/p>

1986年，格瓦拉-阿吉雷的研究所正式運營，專注于內分泌、新陳代謝和生殖方面的研究。兩年之后，羅森布魯姆出現在那里，后來他們成為了朋友。在羅森布魯姆回到此地的6個月后，格瓦拉-阿吉雷又發現了7個這樣的病例，患者生長激素的水平都很高，且都來自洛哈。1989年夏天，羅森布魯姆將樣品帶回美國后，又將樣品送給斯坦福大學的分泌學家羅恩·森菲爾德（Ron Rosenfeld）確認，最終有了新發現。

格瓦拉-阿吉雷猜測厄瓜多爾南部還有更多未被發現的萊倫氏綜合征患者，于是打算去南部的一些省份尋找更多的病例，那里也離他童年度過的地方不遠。同去的還有他父親路建公司的一名雇員，名叫胡里奧·洛薩達。

洛薩達外號Chispas，西班牙語是“火花”的意思，他是一名司機，更重要的是他還是一名熟練的汽車維修工。他們駕駛著福特“野馬”四驅汽車，攜帶很多修車工具和備胎，定期穿越泥濘的道路，探訪洛哈省和鄰近的埃爾奧羅省的偏遠村落。

格瓦拉-阿吉雷拜訪了不少家庭，并向他們提出問題，采集血液樣本。每周他都打電話給佛羅里達的羅森布魯姆，告訴他新的發現：這一周有四個新病例，下一周又有三個……到了1989年，他們已經有20個病例，其中19個是女性。他們在《新英格蘭醫學雜志》上發表了這一重要發現，論文題目叫“洛哈的矮小婦人（Little Women of Loja）”。就這樣，格瓦拉-阿吉雷提前6年達到了他父親的要求。

接下來的5年里，格瓦拉-阿吉雷在厄瓜多爾又發現了45個病例，他們性別比例均衡，男女患病比例相當。他繼續將血樣郵寄給羅森菲爾德以及斯坦福大學的遺傳學家尤塔·弗蘭克（Uta Francke）那里，以待確診。1991年，弗蘭克發現38名患者的生長激素受體基因均發生突變，僅有一例患者除外。

這些萊倫氏綜合征患者攜帶有相同的突變基因，暗示著他們很有可能是同一個人的后裔，遺傳學稱這一現象稱為“奠基者效應”。攜帶這種基因缺陷的患者，將他的遺傳物質遺傳給了自己的孩子，而他的孩子又會遺傳給下一代，延續至今。

后來，當格瓦拉-阿吉雷、羅森菲爾德和萊倫找到了一個患有萊倫氏綜合征的摩洛哥猶太人后，他們猜測，生長激素受體缺陷基因可能是在5個世紀前由利比亞半島流入厄瓜多爾的。

他們推測這位基因“奠基者”是15世紀改信基督教的西班牙猶太人中的一員。這群猶太人在宗教審判期間迫于壓力而流亡海外，他們中的一些人去了摩洛哥和地中海其他國家；另一些人則來到了新大陸，在安第斯山脈地區定居下來，以開采金礦和耕作農場為業，由此構成了今天厄瓜多爾南部的部分族群。

截至1994年，羅森布魯姆和格瓦拉-阿吉雷已經在頂級醫學期刊上發表了多個研究成果。他們本可以因這種可遇而不可求的發現而感到滿足，就此轉向其他方向的研究，但是格瓦拉-阿吉雷開始猜想在這些患者的矮小身材和基因突變的背后應該還會有其他的發現。

萊倫氏綜合征患者與癌癥無緣

隨著與患者接觸的機會增多，通過查考他們的歷史及病例，格瓦拉-阿吉雷逐漸發現他們中沒有人得過癌癥。起初這只是一種推測，但是醫學雜志是不會發表推測的，況且也沒有人對這二者之間的聯系感興趣。再者，格瓦拉-阿吉雷也沒有錢去做更為詳細的調查，以便證實或推翻這個推測。

于是又過了十年時間，格瓦拉-阿吉雷才找到了另一位合作者，讓他的這一推測從假設變為現實。他就是美國南加州大學的長壽研究者瓦爾特·隆哥。隆哥在意大利長大，喜歡音樂并曾希望成為搖滾歌星。他16歲時去美國學習爵士和搖滾，但最終拿了生物化學的學位。

“當被告知我必須加入一個軍樂隊時，”隆哥說，“我拒絕了。他們要求我離開學校，那么我這輩子還能干點什么呢？然后我想到我應該去研究衰老。”

說來奇怪，隆哥對萊倫氏綜合征的興趣，來自其對矮酵母的研究。2001年，他發現了一組由非常小的細胞組成的酵母菌鏈，它們的壽命比通常的酵母長兩倍，并且它們的DNA不易損傷和老化。他發現這種酵母細胞產生的變異影響生長方式，這同萊倫氏綜合征患者很相似。

隆哥對俄亥俄大學的分子生物學家約翰·考普契克（John Kopchick）的研究也比較了解。考普契克發現生長激素受體異常的老鼠比正常的老鼠壽命長40%，相當于人類110歲的壽命。隆哥說：“這在已知的哺乳動物中是最長的壽命延長了?！?/p>

隆哥同樣也對科羅拉多大學的分子行為遺傳學家托馬斯·約翰遜（Thomas Johnson）于1990年所做的一項研究頗為關注。約翰遜發現有一種基因突變能使蛔蟲的生長受阻，從而延長了它們的壽命。

隆哥的推論是：那個基因突變體存在于酵母、老鼠、蛔蟲體內，也存在于人體內，而且它產生的作用是一樣的，就是抵抗與衰老有關的疾病。他猜測患有萊倫氏綜合征的人，由于基因突變導致IGF-1缺乏，因此降低了其患上與衰老有關疾病的概率。

為了驗證自己的想法，2002年，隆哥開始給萊倫發電子郵件，向他請教有關萊倫氏綜合征的問題。萊倫給了他一篇有關克羅地亞一個偏遠小島上的遺傳性侏儒癥的論文，在這篇論文中，有個數據引起了隆哥極大的興趣：有一對患者夫婦都活到了90多歲。后來有同事向隆哥介紹格瓦拉-阿吉雷的研究工作，隆哥于是立刻找到了這位厄瓜多爾的內分泌學家，并邀請他來科羅拉多大學演講。

2006年4月，格瓦拉-阿吉雷飛往美國進行演講。他指出患有萊倫氏綜合征的人似乎更長壽，即使不能活到110歲，至少也有七八十歲。他還說就他所知，沒有發現一位患者患有癌癥或死于癌癥。“這正是我想聽到的，”隆哥說，“盡管這只是觀察到的結果，但格瓦拉-阿吉雷是他們的醫生，也是內分泌學家?！?/p>

隆哥和格瓦拉-阿吉雷決定合作研究萊倫氏綜合征，以證實他們的設想。對于隆哥來說，他想知道基因突變導致長壽的秘密是什么；而格瓦拉-阿吉雷最感興趣的問題則是，到底是什么原因使萊倫氏綜合征患者遠離癌癥。

隆哥申請了一小筆資金，用于比較萊倫氏綜合征患者與他們有正常身高親戚的患癌比例。經過5年的實地調研、實驗室研究及數據分析，2011年2月，在他們報告的99例萊倫氏綜合征患者中，只有一例患過癌癥，但是存活了下來。

通過比較，他們發現，盡管在與萊倫氏綜合征患者有血緣關系的正常身高的人群中，癌癥占了死因的五分之一，萊倫氏綜合征患者卻幾乎從不患癌。“這正映證了我之前的判斷?！备裢呃?阿吉雷說。

然而，在萊倫氏綜合征與糖尿病關聯的問題上，格瓦拉-阿吉雷和萊倫卻有不同的見解。萊倫稱，在他醫治的眾多患者中，的確診斷出了不少糖尿病病例；但格瓦拉-阿吉雷卻說，他在厄瓜多爾沒有發現一例糖尿病患者，即使這些人體重很重。在2011年合作發表的一篇論文中，格瓦拉-阿吉雷和隆哥稱，他們所研究的99例萊倫氏綜合征病例中，沒有一例是糖尿病患者，盡管這些患者的肥胖率很高；與之形成鮮明對比的是，他們的親屬中有5%死于糖尿病。

通常，體重超重的人會有很高的胰島素耐受風險，這會導致身體不能有效地將葡萄糖轉化成肝糖元、脂肪或者將其儲存在肌肉中。然而對于患有萊倫氏綜合征的患者來說，似乎有著另外一套規則，他們對胰島素更為敏感，所以不會患糖尿病。最近，格瓦拉-阿吉雷和隆哥對病人進行了葡萄糖耐受和胰島素測試，以檢驗患者對胰島素的敏感度。他們期待能在近期獲得相關的結果。

如果基因突變導致這些萊倫氏綜合征患者身材矮小，同時也賦予他們抵御衰老、糖尿病和癌癥的能力，這樣就有兩個顯而易見的問題：基因突變還能抵御其他哪些疾??？攜帶這種基因突變的人是不是比正常人活得更長？

第二個問題顯然更加難以回答，因為萊倫氏綜合征患者罹患癌癥和糖尿病的比例雖然很低，但是其他原因的死亡率很高，尤其是事故、酗酒和癲癇等。

為了解答這個問題，隆哥和格瓦拉-阿吉雷正在比較萊倫氏綜合征患者和他們兄弟姐妹的死亡率的差異，以尋找二者壽命差異的原因。同時，他們也開始檢查這些人是否對其他衰老性疾病產生耐受，如心血管疾病和老年性癡呆，它們均與胰島素代謝及IGF-1有關。

目前，隆哥已率先開始從萊倫氏綜合征的研究中進行抗癌和抗衰老藥物的研發。2008年，他和考普契克一起研發了一種抑制生長激素受體的藥物——DSR 藥品，他們希望通過這種藥物能模擬萊倫氏綜合征患者的基因缺陷，以此抵御讓癌細胞生長的DNA損傷。

十年前，考普契克發明了一種很貴的注射藥物，用于治療肢端肥大癥，并獲得了美國食品藥品管理局（FDA）的許可。肢端肥大癥是由于成年人生長激素過多，導致部分身體器官非正常生長，尤其是手腳和面部。隆哥相信這種藥物有助于治療癌癥，甚至可以抗衰老。

羅森布魯姆從首次造訪厄瓜多爾到現在已有24年了，他從未想過會取得這樣的成就?！斑@有點像明星夢。”他說，“1988年，我因其他原因來到厄瓜多爾，那時杰米的研究機構才剛成立，通過他父親建筑公司的員工，他找到了這些患者。事實上，我的同事們非常羨慕我能撞上這樣的大運?！?/p>

（作者單位：上?？萍拣^）