B細胞激活因子與移植免疫關系研究進展

（1.天津市第一中心醫院移植外科，天津 300192；2.天津醫科大學第二醫院泌尿外科，天津 300000）

目前臨床移植中，免疫抑制治療有效的防止了T細胞介導的急性排斥反應。供者特異性抗體（DSA）的出現和慢性排斥反應是實現移植耐受的主要障礙，而B細胞在其中所起的作用越來越受到人們的重視[1]。而B細胞激活因子（BAFF B cell-activating factor belonging to the TNF family）是腫瘤壞死因子超家族成員，能促進B細胞增生、分化和產生免疫球蛋白，在體液免疫中起重要作用[2]。BAFF與移植后體液性排斥反應密切相關，本文就BAFF在移植免疫中的作用作如下綜述。

1 B細胞激活因子（BAFF）及其受體

B細胞激活因子（B cell activating factor belonging to the TNF family，BAFF），為腫瘤壞死因子超家族成員，能促進B細胞增生、分化和產生免疫球蛋白，在體液免疫中起重要作用。BAFF受體包括B細胞激活因子受體（BAFF-R）、B細胞成熟抗原（BCMA）和跨膜蛋白活化因子鈣離子信號調節親環素配體（TACI）三種受體。

2 BAFF在B細胞發育中的作用

在B細胞發育過程中，未成熟B細胞經過過渡性B細胞階段才能發育為成熟B細胞。而B細胞激活因子（BAFF）是過渡性B細胞發育為成熟濾泡B細胞重要的調控因子[3]，是成熟濾泡B細胞和邊緣區B細胞主要的存活因子。BAFF的過度表達使B淋巴細胞的自我耐受機制遭到破壞，從而導致自身免疫疾病。而阻斷BAFF及其受體BAFF-R，能使B細胞發育停滯在過渡性B細胞階段[10]，出現免疫應答功能低下。

3 BAFF阻斷劑在免疫誘導中的作用

已經證明體液免疫在慢性排斥反應中扮演重要作用，盡管針對供者特異性抗體在移植后數月或數年后產生，但目前對B細胞發育的認識表明移植時針對B細胞治療能成功的緩解后期的慢性排斥反應。應用抗CD20清除B細胞后，發育中的B細胞不可能在骨髓中遇見異體抗原，但是人們假設在外周，識別移植物抗原的過渡性B細胞可能不能發育為濾泡B細胞，很快死亡。這個假設已經被Parsons 等證明[4，5]，在小鼠胰島移植模型中，應用BAFF阻斷劑阻斷BAFF通路后，導致最終的B細胞庫的缺陷，能延長胰島移植存活。

然而，臨床上B細胞清除治療作為免疫誘導沒有出現預期的效果。利妥昔單抗免疫誘導后急性排斥反應比預期增高[6]，令人驚訝的是，這些排斥反應常常包含體液性和細胞性排斥反應，后期DSA在約50%的受者中出現[7]。人們分析可能由于大量細胞死亡后非特異性炎性反應擴大了體液免疫，另一個重要原因可能是B細胞清除治療后BAFF信號的增強，使抗體水平反彈。

單用BAFF阻斷劑誘導B細胞清除可能是不實際的，因為需要幾周時間才能達到完全清除B細胞[8，9]。然而，利妥昔單抗清除B細胞后，移植后加用BAFF阻斷藥物，能使重生的異體反應性B細胞不能發育成熟，阻止抗體產生。 Zekavat 等發現在小鼠糖尿病模型，B細胞清除治療后，連續注射抗BAFF抗體延長了自身反應性B細胞的恢復、減少了抗胰島自身抗體的滴度。

但是，阻斷BAFF通路是否能提高移植腎的存活，仍然不清楚。清除異體反應的B細胞，不清楚BAFF阻斷劑能否無限期的阻斷抗體產生？BAFF阻斷可能影響調節B細胞的功能。調節B細胞目前認為在控制自身免疫性疾病有重要作用[9，10]，最近有兩篇報道，耐受的腎移植患者中過渡性B細胞與成熟濾泡B細胞的比例增高[11，12]，可能與調節性B 細胞擴增一致。BAFF阻斷后，過渡性B細胞比例增多，但是不清楚是否意味著調節性B細胞增多。但是也有研究發現調節性B細胞存活也依賴于BAFF信號，這樣阻斷BAFF可能會影響調節性B細胞產生的供者特異性耐受[13]。最后，BAFF阻斷可能會負面影響調節性T細胞的產生，有研究認為過度的BAFF產生，延長了皮膚和胰島移植的存活時間，認為最可能的原因是提高了調節性T細胞的比例[14]。

4 BAFF作為抗體介導排斥反應的免疫標志物

除了通過調控BAFF信號通路來提高移植腎存活，移植后連續監測血清BAFF和BAFF-R水平是抗體產生和移植腎失功的標志。應用alemtuzumab（抗CD52抗體）清除B細胞后，抗體生成反跳和抗體介導的排斥反應發生反而增多，Bloom 等發現這些患者移植后BAFF水平升高[15]，高水平的BAFF促進了異體反應B細胞擴增和激活。兒童腎移植患者應用利妥昔單抗清除B細胞后BAFF水平也升高[16]，該研究發現BAFF增高與DSA產生相關。另一項入選143例腎功能穩定的腎移植患者， BAFF-R水平升高與后期移植腎失功相關，血清BAFF升高能預測新發供者特異性抗體（DSA）的產生[17]。

BAFF可能作為用效的移植后調整免疫抑制劑的生物學標志。血清BAFF水平降低認為與體液性自身免疫治療有關[18，19]。然而，也有許多不同的觀點，B細胞清除治療后BAFF水平升高可能反應B細胞清除的不足，或者與B細胞重建延遲有關[16]。BAFF水平增高與DSA水平增高相關的原因尚不明確，但也有人認為可能是B細胞重建過程中循環中供者抗原相對缺乏所致。

綜上所述，通過阻斷BAFF信號通路，影響B細胞的成熟，有可能提高移植腎遠期存活。抗B細胞藥物聯合BAFF阻斷劑增強異體反應性B細胞耐受，為免疫耐受的實現提供另一種策略。術后監測BAFF水平作為抗體介導排斥反應或者調整免疫抑制劑的生物學標志。

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