心室肌跨壁傳導異質(zhì)性、復極異質(zhì)性與室性心律失常

摘要：在室性快速性心律失常的發(fā)病機制的研究中，代表心室肌各層細胞復極電活動不均一性的指標-跨壁復極離散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被認為是室速、室顫發(fā)生的重要機制，減小TDR有可能減少折返相關(guān)的心律失常。本文綜述了跨壁復極離散度的變化與室性心律失常的內(nèi)在機制，并初步探討了有關(guān)防治措施。

關(guān)鍵詞：跨壁復極離散度；心室肌細胞；室性心律失常

室性快速性心律失常是臨床最為常見的致死性心律失常之一，常繼發(fā)于各種器質(zhì)性心臟病、先天性離子通道病及致心律失常藥物應(yīng)用的背景下，臨床特點表現(xiàn)為一旦發(fā)病，病情即迅速惡化，多在數(shù)分鐘內(nèi)即導致患者死亡，臨床救治成功率低。因此，如何從發(fā)病機制角度積極采取預(yù)防措施，是降低室性快速性心律失常發(fā)生率和致死率的重要途徑。

近年來，在室性快速性心律失常的發(fā)病機制的研究中，代表心室肌各層細胞復極電活動不均一性的指標-跨壁復極離散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被認為是室速、室顫發(fā)生的重要機制[1，2]。TDR的異常增大顯示了心室肌各層復極不均一性的嚴重程度，是形成折返的基礎(chǔ)，使得期前收縮更易于誘發(fā)出多形性室速、尖端扭轉(zhuǎn)性室速（Torsade de Pointes，TDP）及室顫。最近亦有研究觀察到左室心外膜起搏也可引起TDR增大，易于誘發(fā)TDP[3，4]。因此，減小TDR有可能減少折返相關(guān)的心律失常，但目前除藥物胺碘酮外[5]，以減小TDR為目標來達到治療心律失常的手段十分有限。

1 心中膜復極異質(zhì)性增加TDR

M細胞[6]于1991年在犬類的心室肌中被發(fā)現(xiàn)后。經(jīng)過在人心室中的又進一步研究，M細胞也存在于人類的心室肌中[7]，人們開始重視心肌細胞的異質(zhì)性。組織學上，M細胞約占心室總體細胞的30%～40%，主要分布于心室游離壁、室間隔、乳頭肌和肌小樑等部位[8]。由于浦肯野纖維由內(nèi)膜透入心肌深度小于2～3mm，故心中膜幾無浦肯野纖維存在，也未證明浦肯野纖維與M細胞有直接的解剖學聯(lián)系。形態(tài)學上，M細胞即有心室工作肌細胞的T管（橫小管）也有傳導細胞外形瘦長的特點，而M細胞的傳導速度介于浦肯野細胞（1～4m/s）與普通心室肌細胞（0.4～0.6m/s）之間[8]。因此，這種兼有心室工作細胞與傳導細胞形態(tài)學特點的M細胞是心室壁內(nèi)獨特的細胞亞群。Antzelevitch和Sicouri[6，8]認為M細胞在心律失常的產(chǎn)生中具有病理生理作用：①由于M細胞復極離子流的動作電位時程（APD）較長，因此M細胞在一些條件下比心外膜和心內(nèi)膜心肌細胞復極延長更明顯[9]。心室肌細胞復極時涉及（Ikr）和（Iks），快激活延遲整流鉀電流在心室肌三層細胞中密度相等，但中膜肌細胞中慢激活延遲整流鉀電流最小；而且其慢鈉電流較其他心室肌細胞較大。因此心中膜在復極時APD最長，由此形成TDR；心中膜與心外膜復極終點差（T中膜-T外膜）可被用于評價TDR。某些藥物或心室重構(gòu)可以加劇TDR，如純Ⅲ類抗心律失常藥d-索他洛爾等[10]，選擇性阻斷Ikr，而對Iks幾無影響，使以Ikr作為主要復極離子流的M細胞的復極時程更為延長；慢性心衰或陳舊性心肌梗死時，心室發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)[11]，各種離子通道包括鉀通道蛋白水平表達與通道本身活性均較正常低，使M細胞復極時程較內(nèi)、外膜肌細胞延長，導致TDR增大而增加心律失常的危險性；②M細胞更易產(chǎn)生后除極。與浦肯野纖維相似，M細胞具有較長的平臺期，并在延長APD藥物等因素的作用下更加顯現(xiàn)，從而誘發(fā)早期后除極（EAD）、延遲后除極（DAD）和觸發(fā)激動，引起室性異位搏動和室性心動過速[12]，而心外膜和心內(nèi)膜細胞即便在延長APD藥物的作用下亦極少發(fā)生EAD和DAD[13]；③M細胞往往是缺血性和再灌注性心律失常的異位起搏點和（或）折返激動的始動部位[14]。

2 心外膜起搏增加TDR

心臟再同步治療（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT）對于慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）的治療有重要作用。CRT能使CHF患者的一些臨床癥狀和多數(shù)心功能指標結(jié)合專門藥物的治療后顯著改善 [15]。CRT通過電極導線實現(xiàn)了左右心室同步起搏，并且恢復了心室的正常收縮，心室血流也恢復正常。

Medina-Ravell等[3] 提出雙室同步化治療有可能導致QT間期增長和室性心率失常。下面我們闡述左室心外膜起搏引起QT間期延長和致心律失常的細胞學基礎(chǔ)[16]。由于左心室的激動通常是心外膜產(chǎn)生激動早于心內(nèi)膜，這一激動發(fā)生的順序使心外膜復極提前、心中膜傳導變慢導致心中膜復極推遲。心外膜起搏引起傳導延遲的部位主要在心外膜與心中膜之間，這可能與以下因素有關(guān)：①縫隙連接蛋白[17]：縫隙連接蛋白是允許離子等自由通過的特化通道，使心肌細胞活動達到同步，其分布具有腔特異性，心室中主要是Cx43。Cx43在中膜和內(nèi)膜心肌中的表達較一致，但外膜Cx43較內(nèi)膜及中膜減少約24±17%，Cx43表達的減少，代表細胞間無論橫向或縱向的激動傳導速度都減慢；②心肌細胞排列[18-19]：外膜心肌細胞的排列較垂直于中膜，心肌細胞排列的突然轉(zhuǎn)向，也影響激動傳導的速度。激動波在傳導時，心內(nèi)膜與心外膜起搏在統(tǒng)計學上有意義（37±6cm/s VS 48±6cm/s，P<0.01）[20]。心外膜、心中膜和心內(nèi)膜心肌細胞復極的快慢遵循以下規(guī)律：中膜心肌細胞 內(nèi)膜心肌細胞 外膜心肌細胞。激動在從內(nèi)膜起搏并且傳導到中膜的時間約延遲5ms，傳導到外膜約延遲20ms，QT間期等于T中膜+5ms，而TDR等于T中膜-T外膜-15ms；心外膜起搏時，激動從外膜傳導到中膜約延遲27ms，QT間期等于T中膜+27ms，而TDR等于T中膜-T外膜+27ms，激動傳導方向的逆轉(zhuǎn)使TDR增大了42ms，起搏對細胞本身的復極無影響。

所以，外膜起搏較內(nèi)膜起搏在增加QT間期的同時增大了TDR，具有潛在的致心律失常作用。由上可見，跨壁傳導的方向異質(zhì)性與三層心肌的不同復極特性共同參與了外膜起搏所致的TDR增加。心外膜起搏由于心外膜下的\"屏障\"作用使中膜激動延遲，伴有心外膜激動提前，最終使QT間期延長的同時伴有TDR加大，某些藥物或病理狀態(tài)還會促使TDR更明顯地增大。

3 多種藥物可引起TDR增大

目前已知在臨床中應(yīng)用的多種藥物可引起TDR增大，存在潛在的致室性心律失常作用，其他一類以抗心律失常藥物的致心律失常作用為代表的藥物[21]，包括伊布利特、多非利特、普魯卡因酰胺、奎尼丁、索他洛爾等等；另一類為非抗心律失常藥物[22]，如大環(huán)內(nèi)脂類抗生素的克拉霉素、喹諾酮類抗生素帕氟沙星、抗精神病藥物氯丙嗪、抗真菌藥酮康唑、抗抑郁藥多塞平等等。上述多數(shù)藥物以阻滯快速延遲整流鉀電流（Ikr）、緩慢延遲整流鉀電流（Iks）為主要致病機制[22]。

4 減小TDR的手段

TDR的異常增大是心律失常甚至猝死的電生理基礎(chǔ)，但目前臨床上以減小TDR從而減少心律失常發(fā)生的手段相對較少。胺碘酮是為數(shù)不多的具有減小TDR作用的抗心律失常藥，可能通過對動作電位3相鉀通道及0相鈉通道、2相Ito產(chǎn)生作用，使其在延長內(nèi)、外膜肌細胞APD的同時，卻能相對縮短M細胞的APD，尤其在慢頻率刺激時能減小犬TDR，因此其致心律失常作用小[21]。有報道β受體阻滯劑、ACEI、ARB等也有減小TDR的作用，但其機制主要為長期服用后對心臟電重塑的改善，是拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、減輕心臟負荷、降低心肌耗氧、抗氧化應(yīng)激等作用的綜合體現(xiàn)。

綜上所述，心室肌三層細胞跨壁傳導異質(zhì)性、復極異質(zhì)性的產(chǎn)生，一般認為與外膜和內(nèi)膜心肌復極存在的差異不同有關(guān)，跨膜復極離散度增大，往往是形成室性心律失常的原因，通過研究疾病的病理機制可幫助我們對其進行有效的治療起到關(guān)鍵的作用。

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編輯/哈濤