PET及CMR在識別冠脈微血管功能障礙方面運用

摘要：冠脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）與許多臨床癥狀相關。本文將就PET及心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）在識別冠脈微血管功能障礙方面的作用作一綜述，并闡述其在臨床實踐運用中的適應癥。

關鍵詞：冠心病；微血管功能障礙；PET；心臟磁共振；冠脈血流量

心外膜冠脈血管結構和功能的異常是引起心肌缺血和心絞痛癥狀最常見及最重要的原因。然而，近年來的研究證實，冠脈微循環異常同樣可導致冠脈血流量（coronary blood flow，CBF）損失，并引發心肌缺血[1-2]。

故而研究者們逐漸探索出一些研究冠脈微循環功能狀態的方法[3]，但依然存在諸多問題。①在目前影像技術條件下并不能使冠脈微血管顯影，CMVD只能通過測量CBF的改變以及冠脈阻力的變化來間接識別；②當其所供應心肌區域較小時，很難發現CMVD的存在；③冠脈微血管很容易受到一些血管活性物質的影響；因此，對部分患者而言，要對其冠脈微循環進行全面的評估是非常困難的。④冠脈微循環的生理狀態取決于很多因素，諸如心率、血壓、心肌的收縮狀態、心室質量等等，這也就表明在使用測量參數對CMV功能進行評估時需要考慮個體間存在的差異。雖然有明確的證據表明，在閉塞性冠心病患者中同樣存在著CMVD的病理生理變化，但大血管及微血管異常對CBF影響的差異尚不清楚。因此，目前臨床對CMVD的評估主要集中于冠脈造影顯示血管正常或接近正常的患者。目前有很多方法可用于評估此類患者的CMV功能[4]，本文將就PET及CMR在識別冠脈微血管功能障礙方面的作用作一綜述。

1 PET

1.1技術方面 PET是一種使用特殊示蹤劑，使特定組織重復顯影的放射性核素技術。PET成像技術可以為無創性研究人體病理生理提供無與倫比的靈敏度和特異性。在過去的20年里，PET在心臟學研究方面得到蓬勃發展，但僅在最近，心臟學研究才開始從PET能力中最大獲益。從物理的角度來看，掃描心臟更大的挑戰在于克服患者心臟和呼吸的運動影響，校正光子衰減并減小散射、輻射引起的并發癥。

PET的特性在于能夠發射正電子同位素，由于該同位素的物理半衰期短，故可通過控制其有效劑量獲取有用數據，同時將患者所能承受輻射負擔降到最低水平。自然界中并不存在正電子發射體，因此必須通過粒子加速器（一般為回旋加速器）而人工生成。要生成半衰期最短的同位素，就必須在掃描儀附近安裝必要的回旋加速器及放射性化學設施。18F化合物可以安置于距生產部位較遠一點的位置。

依各同位素特性將正電子以最大能量連續性發射，由于正電子與原子中的電子相互作用，故而依次減小其庫倫值，當其能量減小到幾乎接近0時被原子中的電子消除，繼而產生一對具有511千電子伏能量的光子束從反方向飛出。從注入身體內的示蹤劑所發出的正電子并不能被直接檢測，而是在正電子被原子中的電子消除時間接檢測。探測器安置在活動卷的兩側，連接在一個閉合回路上，以便于兩個探測器能夠記錄很短時間間隔內（大約10-8 s）的事件，并假定該時間內正電子已被消除[5]。

PET已被證明是量化心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）的一個可靠手段[6-7]，兩種最常用于檢測MBF的示蹤劑是15O標記的水（H2 15O）和13N標記的13NH3。13NH3常以彈丸式靜脈內注射，而H2 15O既可以靜脈注射，包括彈丸式推注或緩慢滴注，也可通過吸入15O標記的二氧化碳（C15O2），其在肺部被碳酸酐酶轉換成H2 15O。

銣-82（82Rb）[8-9]最初亦被用于MBF的定量測量，然而，在使用82Rb的PET相關研究中，由于其顯著依賴于心肌攝取率及心肌代謝狀態，導致區域MBF的定量準確度降低，因而受到限制，特別是在心肌充血和代謝受損時，該影響更明顯。此外，由于該放射性核素具有較高的正電子能量，亦可導致圖像質量較差并降低空間分辨率。通常PET掃描儀進行MBF測量時是在二維模式下進行的，而新一代的PET系統實現了三位模式的工作，也實現了潛在的獲益，尤其是在效率上。

1.2臨床研究 PET在臨床研究中為探索CMVD特征作出了巨大貢獻。尤其是對具有心血管病危險因素的患者獲得了重要信息：與非吸煙者相比，PET發現吸煙可使腺苷誘導的充血減小17%，CFR減少21%（P<0.05）。而注入Vit C可使冠脈微循環功能正常化，這也支持了吸煙導致血管損傷的假說，至少部分是因為氧化應激增強所致[10]。

PET相關研究還證實，伴有高脂血癥的無癥狀患者，其CFR同樣降低，而通過降脂治療后，其CMV功能可以正常化。此外，在那些總膽固醇較高中，還發現CFR與LDL-C亞組之間存在正相關關系，也支持了LDL-C亞組在CMVD發展中的直接致病作用。另外，冠脈造影正常的原發性高血壓病患者亦存在CFR的異常，但高血壓患者CFR的損傷與左室肥厚并不存在相關性，也就說明CMVD主要是血管重塑及其內皮細胞/平滑肌細胞功能改變的結果。

另外一項PET研究[11]同樣證實了伴有糖尿病的年輕患者，其冠脈微血管對腺苷的反應性舒張功能明顯降低，不論是1型還是2型糖尿病，其結果均相似，這也提示高糖血癥可能是CMVD的主要決定因素。

從PET相關研究所得到的臨床數據還揭示了CMVD存在于肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者中。許多研究證實了該類患者微血管對雙嘧達莫的擴張反應顯著降低，并且廣泛存在于左心室，而對這類患者進行尸檢亦發現廣泛的室壁內冠脈重塑[12]。因此，盡管心外膜血管不存在狹窄病變的患者也常常會有心肌缺血的癥狀或征象。需要強調的是，由CMVD導致心肌缺血的患者常與復雜的HCM相關，并伴有室性心律失常和進行性左室收縮功能的降低。另一項研究表明，通過PET評估顯示嚴重的CMVD可作為患者心源性死亡的臨床獨立預測因素[13]。此外，PET相關研究還揭示擴張型心肌病（idiopathic dilated cardiomyopathy，IDCM）患者亦存在靜息狀態下的心肌血流量（MBF）及冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）受損[14]。其CMV舒張功能的受損可作為獨立預測患者死亡風險及心力衰竭進展的指標。

綜上，PET對MVA患者CMV功能特性的研究做出了巨大貢獻。雖然各研究的數據并非完全一致，但大多數的研究已表明，不論是血管內皮依賴性還是非依賴性刺激，其CMV舒張功能均會減少[15]。此外，CMV功能障礙區域存在心肌內異質性，這也支持不均一的CMV變質假說，從而可以解釋為什么在這類患者發生心絞痛時卻難以發現其左室的功能障礙及ST段的變化[16]。

1.3優點和局限性 使用PET評估CMV的最重要優點在于，不管是在靜息還是血管活性藥物刺激時，它均可以為MBF的定量測量提供可靠的保障，從而能夠確定血管舒張能力的受損是否真的與MBF增加量減少相關，即真正的CMVD，而不是MBF基礎值的增加，因后者可在血漿兒茶酚胺濃度較高時出現。PET的另一個優點是它可同時評估整體及局部CMV功能。

當然也必須明確它的一些局限性。首先，該技術價格昂貴、耗時，并且只能在較高水平的醫療中心進行，因此，運用此項技術進行系列CMV功能評估不太可行，也不太合適；此外，其分辨率并不高，故要發現較小范圍的MBF異常較為困難；最后，盡管在進行PET評估MBF時患者所暴露的放射劑量可以忽略不計，但仍需將潛在放射性暴露風險考慮在內[5]。

2心血管磁共振

2.1技術方面 MRI利用原子核暴露于磁場中可產生共振的特性，從而重構圖像使身體顯影。運用功能強大的磁場和無線電射頻誘導原子核產生旋轉磁場，并通過掃描儀探測，使掃描層面重建而成像。不同的原子核在磁場中以不同的速度旋轉，因此可精確分辨不同的組織結構。控制對比劑用量可提高對組織、器官的分辨率。

釓是一種細胞外對比劑，只有通過對其在心肌組織中信號強度變化的探測，心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）才能評估心肌灌注[17]。靜脈注射釓后，使患者屏住呼吸以避免呼吸運動對CMR圖像采集的干擾，而心電門控將在之后的30～60 s采集其首次通過的CMR圖像。在靜息或充血期間對MBF進行定量測量，根據目標區域信號強度曲線確定，以ml/min*g（心肌組織）為單位。

2.2臨床研究 CMR被用于許多評估CMVD的研究。一項關于動脈粥樣硬化的多種族研究，對具有心血管病風險但無癥狀患者進行了心肌灌注缺損研究，而其中一些患者存在冠脈鈣化證據[18]。同樣有文獻報道將CMR運用于對冠心病血運重建患者[19]、takotsubo綜合征患者[20]及肥厚型[21]或擴張型[22]心肌病患者的CMVD評估。

CMR發現MVA患者存在顯著的CMV異常。Panting等[23]首次揭示了心內膜下CBF對腺苷反應性的降低；Lanza等[24]隨后發現56%的MVA患者在多巴酚丁胺負荷試驗中表現出顯著的灌注缺損。

另外，CMR已成為識別和描述急性心肌梗死（AMI）患者梗死相關動脈成功再通后區域微血管阻塞（無復流）的方法；而這些區域確實為高危區，意味著梗死區域CMV的阻塞，并與較差的臨床預后相關[25]。

2.3優點及局限性 CMR灌注成像的優點在于：①空間分辨率高、無電離輻射風險、無能量衰減問題（如乳房影）；②同一次檢查不僅可以評估整體或區域的心肌收縮力，還可以觀察其組織形態[26]；③CMR可準確評估心內膜下及心外膜下的心肌灌注，同時還可結合所估計的舒張期灌注時間來評估冠脈阻力；最后，通過特殊的操作手段，還可使左室心肌缺血后的水腫區域顯影。

當然也必須認識到CMR的一些重要缺陷：為了增強心肌組織顯影并增加信-噪比，故需要使用較大劑量的釓；而這會造成處理信號時對MBF量化的影響，因為利用非線性心肌信號強度校正的方法僅解決了部分該問題[27]。

關于釓類對比劑的毒副作用最近也越來越受關注，特別是在慢性腎功能衰竭患者，該類對比劑的使用可導致腎臟系統的纖維化[28]。因此，釓對比劑不可用于腎小球濾過率<30 mL/min的患者。

CMR的后處理需要手工調整目標心肌區域，比如心內膜或心外膜下，這可能會很耗時，而且容易產生偏差。另外，在首次通過中，一部分釓可能彌散至心肌間質，因此，心肌信號強度不僅取決于冠脈的灌注，還取決于心肌組織的血容量，即血管外部分的容量以及毛細血管的通透性，這些因素均可使CMR對MBF的量化評價更加復雜。

最后，一些普遍性的因素可能會妨礙CMR對心肌灌注的評估，包括幽閉恐懼癥、心律失常和金屬植入設備等。

3結論

評估CMV功能的最佳方法應該滿足：可大范圍運用、操作簡便、價格低廉、風險小、可靠、可重復性較高。但目前并沒有任何一種方法可以同時滿足上述理想條件。本文簡要回顧了PET及CMR在識別冠脈微血管功能障礙方面的作用，并對其在臨床實踐運用中的適應癥作一闡述。

PET及CMR作為尖端高科技的非侵入性技術，在評估CMV功能方面顯得非常可靠，在將來的發展中還有較大的潛在提升空間，可作為大多數研究的基準測試。然而，適用性低、成本高及一些潛在的風險顯著地限制其在CMV研究中的常規運用。

期望在技術飛躍發展的今天，更加完善各項技術的安全性和有效性，為臨床治療提供指導，改善患者生活質量，并提高效益、成本比。

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