肝纖維化超聲診斷方法的研究進展

摘要：肝纖維化是各種慢性肝病的重要病理過程，也是進一步發展為肝硬化的主要中間環節。目前的研究認為肝纖維化是可逆的，而肝硬化是不可逆的，因此肝纖維化的早期診斷和及時治療對于肝病的進展和預后都是極為重要的。肝組織病理學檢查（肝活檢）是明確肝纖維化分期，衡量炎癥活動情況的\"金標準\"，但作為一種有創性檢查，并可引起多種并發癥，通常不易被患者接受，也不適用于肝纖維化評估的動態觀察。因此，采用各種無創性肝纖維化診斷方法必將成為判斷肝纖維化程度的一種趨勢，其中包括肝纖維化的血清學標志物水平；也包括影像學方法，如超聲、CT、磁共振、彈性成像等方法。本文就肝纖維化超聲診斷的優缺點和臨床應用等方面進行綜述。

關鍵詞：肝纖維化；活組織檢查；血清學；超聲；彈性成像技術

肝纖維化是由于肝臟內大量纖維增生同時伴有纖維降解不足和細胞外基質在肝內大量沉積所致[1]。慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）、慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C，CHC）、酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）及非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholie Fatty Liver Disease，NAFLD）是導致肝組織的結構和功能破壞、發生肝纖維化的主要病因，并可繼續進展為肝硬化，產生肝功能失調、門靜脈高壓癥甚至肝癌等并發癥。肝纖維化若能早期診斷及時治療是可以減輕乃至逆轉的。截至2009 年，中國大約9300 萬人感染乙型肝炎病毒，乙型肝炎表面抗原陽性率占全部人口的7.18%[2]。病毒性肝炎等慢性肝病持續發展可導致肝纖維化及肝硬化，而肝纖維化及早期肝硬化缺乏典型和特異性的臨床癥狀，不易被早期發現和診斷。因此，正確評估肝纖維化的程度和進展對臨床判斷預后和確定治療方案都是十分重要的[3-8]，同時成為減少慢性肝病死亡率的關鍵問題[9]。

肝穿刺活檢（Liver Biopsy，LB）作為一種明確診斷的手段曾被廣泛使用。但LB作為一種侵入性檢查，其并發癥發生率為1%～5%， 死亡率為1/10000～1/1000[1]。此外，肝穿刺活檢需獲取足夠量標本，存在取樣誤差，在對肝組織進行分析時，也會因不同觀察者的主觀傾向而產生差異，難以重復進行，因此，肝纖維化無創性診斷方法成為研究熱點，同時具有準確簡便、安全經濟等優點，對明確診斷、疾病預后、評價療效都是極其重要的。本文對近年肝纖維化的超聲診斷最新研究進展作一綜述。

1肝纖維化的診斷

肝纖維化的臨床診斷要從臨床病史入手，應考慮以下相關指標：病因，性別，年齡，病程，臨床表現和治療情況等。乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）感染，酗酒，膽汁淤積等病因是決定病變特征和病變發展的基本要素，相關病因的長期存在可使肝纖維化持續進展，但目前尚缺乏不同病因與肝纖維化進展的相關性研究。不同病因引起肝纖維化的進程和影響因素是有差別的，臨床特征通常可作為診斷肝纖維化的參考，因其對肝纖維化程度的滯后反映，預測價值有限，必須結合其他診斷技術對肝纖維化做出準確評估。而超聲檢查在肝纖維化及肝硬化的影像學診斷方法中最為常見，也是首選方法，其具有實時、無創、經濟、無臨床禁忌等優點。超聲評估肝纖維化程度的方法主要有二維灰階成像、多普勒超聲、超聲造影、三維成像以及超聲組織定征技術[10]。

2二維灰階成像

二維灰階成像檢查主要是依靠肝臟形態結構及回聲的改變對肝纖維化患者進行定性診斷。肝纖維化超聲檢查的直接診斷指標包括肝臟的形態、體積、實質回聲、肝包膜、肝邊緣角及肝靜脈壁的改變等。間接診斷指標包括膽囊、脾臟、血流動力學及其他器官的繼發性改變等。肝纖維化時可出現早期肝臟體積增大，晚期縮小，形態輪廓不規整，肝臟表面不光滑，凸凹不平，邊緣變鈍，肝實質回聲不均勻、顆粒粗糙增強，甚至發生結節樣改變。膽囊腫大，壁毛糙、呈雙邊影，脾臟不同程度增大，門靜脈內徑可見增寬，嚴重時血管迂曲，另外，肝靜脈變細變窄，走行模糊不清。二維灰階成像檢查方法是最基本和常用的超聲診斷手段之一，但其靈敏度較低，受人為因素影響較大，且檢查指標多為相對晚期的肝硬化表現，對診斷早期肝纖維化的價值有限，還需要結合其他檢查技術才能達到更好的診斷及評價效果。

3多普勒檢查

多普勒超聲檢查在診斷肝纖維化及肝硬化中主要觀察門靜脈及肝、脾靜脈的血流動力學改變，包括血管內徑、血流方向以及流速的變化，是臨床上觀察慢性肝病導致的門靜脈高壓的常用方法之一。門靜脈系統通常會因肝纖維化、肝硬化程度的加重而管徑逐漸增寬，血流量及血流速度也會下降。有學者利用脈沖多普勒將肝靜脈頻譜波形分為0 型、I 型和II 型3 種類型。研究表明，肝靜脈頻譜波形I 型和II 型會隨著纖維化程度加重明顯增多。因此，脈沖多普勒超聲肝靜脈頻譜波形分析也可以成為無創傷性診斷肝纖維化程度的一種簡單并且實用的指標[21]。

4超聲造影

超聲造影使用造影劑作為血池示蹤劑，利用造影劑內大量微氣泡的非線性運動特性來反映肝臟的血流灌注的情況，超聲造影用于評估肝纖維化的主要指標包括：肝靜脈到達時間和渡越時間、肝動靜脈渡越時間、肝靜脈顯影時間以及門脈顯影時間等。已有研究表明超聲造影可以反映肝纖維化程度，對重度肝纖維化的診斷及評估具有一定的臨床價值，但對不同程度纖維化的鑒別診斷尚有困難，尤其對輕度肝纖維化缺乏特異性。

5三維超聲成像

三維超聲成像技術可對二維超聲成像信息進行補充，主要是依靠計算機對按規律采集的一系列圖像進行重建，構建三維超聲圖像對肝臟整體狀況進行評估。正常人、慢性肝炎患者以及肝硬化患者的肝臟三維超聲圖像對比研究，發現肝硬化患者的三維圖像與其他兩組不同，而慢性肝炎輕度患者與正常人肝臟的三維超聲圖像無明顯差異。但三維超聲成像技術因存在一定程度的主觀性與模糊性，僅可作為一種定性的方法，對肝纖維化及肝硬化的診斷價值，還需要進一步臨床研究。

6瞬時彈性成像

瞬時彈性成像（TE transient elastography） 是通過測定肝臟瞬時彈性圖譜來客觀、定量評估肝實質硬度的技術，從而判斷肝臟纖維化的程度，并對肝纖維化進行準確分級，具有無創、快速、簡便、可重復等優點[22，23]，在臨床上廣泛應用。各種正常組織中不同的組織結構以及正常與異常組織之間的彈性都存在一定差異。這種彈性差異與組織結構的病理生理變化密切相關，對疾病的診斷有著非常重要的參考意義。根據這一原理，結合數字信號處理及圖像處理技術，病灶組織與正常組織之間的彈性差異可以被直接或間接的反映，進而對病灶組織進行診斷和評價[23]。

通過超聲彈性成像所顯示的肝臟組織彈性改變來進行診斷和評價肝纖維化的方法被稱為單維瞬變彈性圖（ fibroscan，FS） 。FibroScan 是一種可重復的且不依賴于操作醫師熟練程度的檢測方法，被廣泛應用于臨床肝硬化患者的診斷[24]，剪切波在肝臟組織中的傳導速度越快，彈性數值越大，表明肝臟硬度越大。此外，AUROC 也反映肝纖維化的程度，AUROC 面積隨肝纖維化程度加重而增大。研究表明，FibroScan診斷兒童肝纖維化的價值比血液學指標高[25]。AUROC 分別為0.84 和0.89[26]，表明診斷明顯肝纖維化（≥F2） 和嚴重肝纖維化（≥F3） 準確性較高，而診斷肝硬化效果最好，靈敏度、特異度和AUROC 分別為87%、91%和0. 94[27]。診斷酒精性肝纖維化（F>3） 的靈敏度和特異性分別超過了70% 和75%[28]。Fibroscan 和Fibrotest 聯合診斷HCV 肝纖維化價值最高[29]，其AUROC 值對F≥2、F≥3和F=4 分別為0.88、0.95、0.95，與肝穿刺活檢結果的符合率分別為84%、95%和94%。因此兩種方法聯合應用明顯優于單獨診斷，可在一定程度上避免了肝穿刺活檢的痛苦。

FibroScan 診斷肝纖維化較敏感，且具有無創傷性、無并發癥、快速便捷、結果客觀而可靠、可重復性好等優點，因其信號穿透力弱以及腹水對低頻剪切波有衰減作用，因此不適于肥胖、腹腔積液、肋間隙狹窄等患者[30]。

7聲觸診組織量化（VTQ）技術

聲輻射力脈沖成像是利用Ophir等[31]提出的彈性成像原理無創評價肝臟硬度的超聲新技術，該方法主要指聲觸診組織量化（VTQ）技術，通過測定肝臟的剪切波速（SWV）來間接判斷肝纖維化程度，成為動態監測纖維化、指導臨床治療的可靠指標。

VTQ技術采用標準超聲探頭[32]，可自主選定感興趣區，具有多選擇性、實時性的特點，操作簡便，可重復性好，變異系數小，可應用于腹水、肋間隙窄以及重度肥胖患者，且不受年齡、性別影響，患者容易接受，結合實時超聲診查，可使檢測的成功率明顯增高。

VTQ技術評價慢性肝病患者的肝纖維化程度，對比病理結果進行ROC曲線分析，并對SWV值進行檢測，表明在慢性肝病患者肝臟彈性變化時，肝臟的硬度也會增加，但VTQ技術不能區分輕度肝纖維化，而對纖維化程度較重的患者診斷價值較高。SWV值隨肝臟硬度也就是肝纖維化程度的增加有增高的趨勢。

然而，肝臟硬度除主要與纖維化相關外，肝細胞脂肪變性、肝臟壞死炎癥等因素也會影響肝實質硬度，因此，VTQ技術評估肝臟硬度可能與實際纖維化程度不完全一致。VTQ技術較新，仍需結合血清學纖維化指標，進行更大樣本量的檢測并與組織病理學對照研究，進一步評估VTQ技術在肝纖維化程度診斷中的可靠性。

綜上所述，經過近數十年的研究，肝纖維化的超聲診斷方法不斷進展和更新，但沒有任何檢測方法能完全代替肝穿刺活檢，可以敏感準確地反應肝纖維化程度。目前的檢查方法對中晚期肝纖維化及肝硬化的診斷比較準確，但對于早期肝纖維化的診斷及預測纖維化的發生仍較困難。因此，在診斷肝纖維化時聯合應用上述檢測方法可在一定程度上克服單項指標的不足，尋求靈敏度高、特異性強的無創性指標為臨床提供早期診斷依據仍是我們今后努力的方向。

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