葉酸的母嬰保護與應用

葉酸是一種水溶性B族維生素，是合成人體重要物質DNA和RNA必須的維生素，為碳代謝的重要甲基供體。葉酸參與體內所有的生化代謝過程，參與人體內許多重要物質如蛋白質、脫氧核酸、血紅蛋白的合成及磷脂代謝，在細胞生長分化、修復和宿主防御等方面起著重要作用。它的缺乏除了可以導致胎兒神經管畸形外，還可使眼、口唇、腭、胃腸道、心血管、腎、骨骼等器官的畸形率增加。國內外學者對其在生殖領域的作用進行了大量研究，圍孕期增補葉酸可有效降低胎兒發生神經管畸形、心臟缺陷等多種出生缺陷的危險，也可有效降低妊娠相關疾病的風險。

1 葉酸的代謝及作用機制

1.1葉酸在體內代謝 正常成年婦女需要葉酸50～100ug/d，而孕婦需葉酸300～400ug/d，多胎孕婦需要量更多。葉酸在腸道吸收后，經門靜脈進入肝臟，在肝內二氫葉酸還原酶的作用下，轉變為具有活性的四氫葉酸，后者是體內\"一碳基因\"的載體，是DNA合成的主要因素。經口服給藥，在胃腸道（主要是十二指腸上部）幾乎完全被吸收，5～20min后可出現在血中，1h后可達最高血藥濃度。大部分主要貯存在肝內，體內的葉酸主要被分解這喋呤和對氨基苯甲酰谷氨酸。血漿半衰期約為40min，由膽汁排至腸道中后葉酸可再被吸收，形成腸肝循環。對于妊娠婦女血液透析和某些藥物如避孕藥、抗驚厥藥物及化療藥甲氨喋呤等均能干擾葉酸的吸收與代謝，引起葉酸的缺乏而出現相應的癥狀。

1.2葉酸與細胞分裂及細胞分化 四氫葉酸（FH4）通過攜帶并激活體內一碳單位合成，參與體內的各項生物合成，在細胞分裂及分化過程中，葉酸介導的一碳單位參與細胞漿線粒體及細胞核的各項生物合成，葉酸介導的一碳單位合成異常，與體內多種代謝異常及發育畸形密切相關[1]。

1.3葉酸與DNA甲基化 DNA甲基化是表現遺傳修飾機制之一，胚胎發育過程中，正常基因的表達及染色體的完整性都與DNA甲基有著密切關系。葉酸經體內代謝最終生成5-甲基四氫葉酸，為S-腺苷甲基硫氨酸（SAM）的合成提供甲基，而SAM是體內DNA甲基化過程中重要的甲基供體。葉酸缺乏可導致體內低甲基化[2]。

2 葉酸對胎的作用

2.1葉酸與神經管畸形（NTD） 最早關于葉酸對孕期的保護性作用的研究著眼于葉酸對胎兒NTD的預防作用。1980年英國國家醫學會對既往有NTD患兒生育史的婦女的多中心臨床研究顯示，孕前葉酸的添加可降低71%胎兒NTD的發生，另久，匈牙利2項對既往無不良生育史婦女的干預試驗顯示，圍妊娠期補充維生素（包括0.8mg葉酸）可明顯降低NTD的首次發病率（減少可達91%）。

2.2葉酸與心血管疾病 多項臨床試驗顯示孕婦復合維生素的添加對于先天性心臟病具有保護作用。對于單純房室間缺損的保護性作用尤甚。這種保護作用隨著葉酸添加的時間的增加而提高[3]。

2.3葉酸與其他先天畸形 葉酸對胎兒畸形的保護作用可能由于不同的病因涉及多種不同遙機制。如葉酸的多種代謝物呈RNA、DNA合成過程中的輔因子，這些代謝產物為DNA堿基合成提供了一碳單位。受精后，尤其是受精后3～8w胚胎發育極快，這一時期也是各種畸形發生的關鍵期。因此，這一時期葉酸及其他維生素的缺乏可以影響核苷酸的合成，影響細胞的復制、分裂，導致細胞功能障礙，從而導致多種畸形發生。

2.4葉酸與妊娠相關疾病 目前的研究顯示，補充葉酸對于女性不孕癥的治療具有良好的作用[4]。妊娠早期葉酸的缺乏主要是導致一些胎兒畸形的發生，而妊娠中晚期葉酸的缺乏，孕婦易發生巨細胞性貧血、胎盤早剝、妊娠高血壓疾病，胎兒易發生生長受限、早產、低出生體重兒，甚至死胎[5]。

3 葉酸的應用

3.1葉酸廣泛存在于動植物中，如紅莧菜、菠菜、生菜、蘆筍、龍須菜、豆莢、酵母、動物肝及蘋果、柑桔、橙汁等。婦女在懷孕前3個月到懷孕后3個月期間，服用0.4mg/d的葉酸增補劑可以預防胎兒大部分神經管的畸形的發生。值得注意以下幾點：①必須從懷孕前3個月開始服用，目前是為了使準孕婦體內的葉酸維持在一定的水平，以保證胚胎早期有一個較好的葉酸營養狀態，所以在婚檢就向準婦女們進行宣傳葉酸的重要作用。江指導她們服用。因為葉酸在服用后要經過4w的時間，體內葉酸缺乏的狀態才能糾正，這樣在懷孕早期胎兒神經管形成的敏感期中，足夠的葉酸才能滿足神經系統發育的需要，而且要在懷孕后的前三個月敏感期中堅持服用，才能起到最好的預防效果；②我國神經管畸形低發區的婦女也要補充葉酸；③服用葉酸增補劑是為了預防孕婦體內葉酸缺乏而導致的神經管畸形，但不能保證不發生神經管畸形兒。因為葉酸缺乏是NTD發生的主要原因，但不是唯一原因，還有家庭遺傳因素及其他環境因素也可以造成NTD的發生，這些還沒有確切的預防辦法。因此我們在孕檢、婚檢時要做好準孕婦們的指導工作；④不要用葉酸片來代替小劑量的葉酸增補劑，葉酸增補劑每片中含葉酸0.4mg，而市場上的葉酸片有一種供治療貧血的葉酸片5mg，孕婦早期切忌服用這種大量的葉酸，因為大劑量的服用葉酸對孕婦各胎兒會產生不良影響。因此我們醫護人員應提醒孕婦切忌自己濫服藥、亂買藥。正常劑量的葉酸很少有中毒反應，偶見過敏反應如皮疹、瘙癢、腫脹、頭暈、呼吸困難，如果出現不適應指導她們隨時就診。

3.2對妊娠中晚期出現的巨幼紅細胞貧血或有高危因素的孕婦口服葉酸15mg/d或肌注葉酸10～30mg/d至到時癥狀消失貧血糾正[5]，葉酸雖然可以很快解善巨幼紅細胞貧血，但不能阻止因維生素B12缺乏所致的神經損害的進展，且大劑量服用葉酸后可進一步降低血清中維生素B12的含量，反而使神經損害不可逆轉。因此我們注意補充維生素B12。

3.2維生素C與葉酸同時服用時，可抑制葉酸在胃腸中吸收，大劑量維生素C會加速葉酸的排泄。所以攝取維生素C在2g以上就必須同時增加葉酸的量。

總之加強孕期營養指導，改變不良飲食習慣，多食新鮮蔬菜水果、瓜、豆類、肉類、動物肝及腎等，指導孕婦合理服用葉酸可明顯降低神經管畸形，使無腦兒與先天性脊柱裂發生率大大下降，提高了出生人口的質量，對社會對家庭意義重大。

參考文獻：

[1]Fox JT， Stover PJ. Folate-mediated one-carbon metabolism[J]. Vitam Horm，2008，79：1-44.

[2]Den Heijer M， lewington S， Clake R. Homocysteine， MTHFR and the risk of venous thrombosis： a meta-analysis of published epidemiological studies[J]. J Tromb Haemost，2005，3（2）：292-299.

[3]Li X， Li S， Mu D， et al. The association between periconceptional folic acid supplementation and congenital heart defects： A case-control study in China[J]. Prev Med，2013， 56（6）： 385-389.

[4]Buhling KJ， Grajecki D. The effect of micronutrient supplements on female fertility[J]. Curr Opin Obstet Gynecol， 2013， 25（3）：173-180.

[5]樂杰.婦產科學[M].第7版. 北京：人民衛生出版社，2008：155-156. 編輯/哈濤