國產伊馬替尼聯合化療治療Ph+混合表型急性白血病1例報告并文獻復習

Ph染色體陽性成人急性混合細胞白血?。≒h+mixed phenotype acute leukemia，Ph+MPAL），臨床上較少見，其病情進展迅速，治療反應較差，緩解期較短，易復發，預后差。筆者所在醫院收治1例Ph+MPAL患者，應用國產伊馬替尼治療，取得良好療效，現報道如下。

1臨床資料

患者女，49歲，以\"乏力2w\"為主訴于2013.12.3入院。半月前因乏力，查血常規WBC23.7×109/L，給予對癥治療后乏力無改善，門診以\"白細胞升高待查\"收入院。發病以來，精神欠佳，飲食可，睡眠差，大小便無異常，活動耐量降低，無發熱、盜汗、體重減輕。既往健康，無藥物過敏史。

體格檢查：T37℃，P90次/min，R22次/min，Bp130/80mmHg，雙側頸部、腋窩、腹股溝分別可觸及多個腫大淋巴結，最大為2.5×3.0cm2，質韌，活動，無壓痛。胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及啰音；心率90次/min，律齊。腹軟，無壓痛，未及包塊，肝肋下未及，脾肋下3cm，質中等，無壓痛。血常規：WBC108.89×109/L，HB75g/L，PLT154×109/L，分類：Sg5%，St15%，E10%，B1%，L15%，M2%，原始細胞36%，幼稚細胞16%；肝功、腎功大致正常。CRP：25.2mg/L，UA：562umol/L，血沉：67mm/H。B超示脾腫大，頸部、腋窩、腹股溝及腹腔可見多發腫大淋巴結。骨髓：原始粒細胞占16%，原幼淋占19.2%。流式細胞學：B門（原始幼稚）占30.5%，CD10 10.7%，CD1939.6%，cCD79a 32.6%，CD13 60.9%，CD33 22.5%，CD64 15.9%，CD11727.2%，cMPO 72.3%，CD3449.2%，CD3889.6%，HLA-DR 53.2%?；蚝Y查：檢測項目 MLL/AF4 MLL/AF6 MLL/AF9 MLL/AF10 MLL/AF17 MLL/AF1P MLL/AF1Q MLL/AFX MLL/ELL MLL/ENL dupMLL CBFβ/MYH11 AML1/ETO AML1/MDS1 SET/CAN DEK/CAN PML/RARα PLZF/RARα NPM/RARα NPM/ALK TEL/AML1 E2A/PBX1 BCR/ABL1 NPM/MLF1 TEL/ABL1 E2A/HLF TLS/ERG SIL/TAL1 TEL/PDGFR EVI1 HOX11

篩查結果：檢測出BCR/ABL1（p210）和 CBFβ/MYH11 融合基因陽性（BCR-ABL1（拷貝數） 1.15×104，ABL1（拷貝數）6.05×103，BCR-ABL1/ABL10.190，IS BCR-ABL1/ABL1 0.151。染色體：46，XX，t（9；22）（q34；q11）/46，idem，inv（16）（p13q22）。

入院診斷 PH+混合表型急性白血病。治療經過：IAVD方案化療，具體如下：去甲氧柔紅霉素 10mg d1-d4，iv gtt；阿糖胞苷 100mg q12h d1-d7，iv持續 4h，長春新堿2mg d1，iv，地塞米松10mg d1-d7 ivgtt，同時支持、對癥治療?；熃Y束第20d，淋巴結、脾臟明顯縮小，復查骨髓：原始細胞19.5%。門診給予伊馬替尼（昕維、江蘇豪森）0.4，qd，po，1w后出現輕度眼瞼水腫，血常規WBC5.9×109/L，Hb102g/L，BPC89×109/L分類：N41%，L38%，M12%，E7%，B2%。伊馬替尼治療4w淺表淋巴結腫大消失，脾臟大小正常，復查骨髓：完全緩解骨髓像。伊馬替尼治療2月（2014，2，27）復查骨髓：完全緩解。目前持續伊馬替尼口服，間斷聯合化療，等待異基因造血干細胞移植。

2討論

CML患者的特征性異常--Ph染色體和BCR/ABL融合基因，除了分別可在ALL和AML中檢出外，Ph+的急性白血病患者在免疫學檢查上也可以表現為2種以上系列抗原的同時表達，按照2008年世界衛生組織（WHO）發布的造血和淋巴組織腫瘤分類標準[1]，這類疾病歸為一個獨立的白血病類型-Ph+混合表型急性白血?。≒h+mixed phenotype acute leukemia，Ph+MPAL）。Ph+MPAL在兒童和成人均可發生，但成人多見；總發病率不超過急性白血病的1%[1]，臨床特征類似ALL，表現出較強的髓外播散生長浸潤方式：如中樞神經系統播撒，淋巴結、肝脾腫大等；中度的正色素性正細胞貧血為主，10%的患者出現重度貧血；白細胞總數可超過100×109/L，外周血原始細胞比例高達85%以上。在高白細胞的Ph+MPAL中，有相當部分細胞形態變異較多，往往具有慢性粒細胞白血病的背景特征，和其它急性白血病不同的是Ph+MPAL初期診斷時50%的病例血小板降低或降低不明顯，在50～80×109/L。本例與此相符。目前診斷本病的必備條件是免疫組化和流式細胞術。其髓系特征：細胞大多呈泛髓標記陽性，如CD13、CD33和CD15。CD14、CD117的陽性率不足10%。淋巴系特征的白血病細胞可分T、B細胞而有不同：①T細胞除胞漿CD3+，主要是泛T標記中的CD2和CD5陽性，以及早期CD7表達的陽性，②B細胞主要是泛B的CD19、CD20陽性，較早期的B細胞可呈非特異性的CD10陽性，所有免疫標記表達中，CD7陽性是預后最差的。對不同特征的MPAL，上述標記也可在同一白血病細胞上呈陽性表達。MPAL的染色體常伴有克隆性異常，文獻報道發生頻率較高的是t（9；22）和11q23易位[3]。對BCR-ABL融合基因轉錄本的類型進行分析發現，Ph+MPAL的融合基因表達呈現為多樣性，可以表現為CML常見的b3a2型（p210），也可以表現為ALL中常見的e1a2型（p190）和b2a2型（p210）。該例病人發病時脾、淋巴結腫大，白細胞高，血小板正常，中度貧血，流式示CD19、CD13、MPO、cCD79a 等高表達，Ph染色體、BCR/ABL1（p210）融合基因陽性，符合Ph+混合表型急性白血?。╩ixed phenotype acute leukemia，MPAL）的診斷標準?，F階段對Ph+MPAL的治療尚無統一的治療方案，TKI藥物的出現顯著改善了Ph+ALL的預后。但是對于發病率較低的Ph+MPAL而言，臨床應用TKIs制劑經驗不足。復發仍是Ph+MPAL患者死亡的主要原因，在CR后盡早實施allo-HSCT可能延長生存時間。該例患者聯合化療后未能達CR，聯合國產伊馬替尼一月后即CR，由于是化療造血功能恢復后應用伊馬替尼，未出現骨髓抑制，門診應用國產伊馬替尼，方便、經濟，療效可靠，副作用輕微，但例數太少，有待進一步使用觀察。

參考文獻：

[1]Borowitz MJ，Bene MC， Harris Nl，et al.Acute leukemias of ambiguous lineage.In：Swerdlow SH，Campo E， Harris NL，Jaffe ES，Pileri SA，Stein H，Thiele J，Vardiman JW （eds）.WHOClassification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[M].Lyon：IARC Press，2008：150-155.

[2]費新紅，武淑蘭，孫瑞娟，等.12例Ph染色體和BCR-ABL陽性，急性髓系白血病臨床分析.中國實驗血液學雜志，2012，20（3）：545-548.

[3]Owaidah TM，Al Bihany A，lqhal Ma，et al.Cylogenetics，molecular and ultrastructural characteristics of biphenotypic acute leukermia identified by the EGIL scoring system[J].Leukemia，2006，20（4）：620-626.

編輯/王海靜