養陰清解法則與化瘀清解法則對照治療非小細胞肺癌的臨床研究

摘要：目的 主要對照觀察養陰清解法則與化瘀清解法則治療肺癌的臨床療效。方法 采用單盲隨機對照方法，對符合納入標準的原發性非小細胞肺癌80例，分為治療組（養陰清解法則組成的\"肺復方組\"）與對照組（化瘀清解法則組成的\"化瘀方組\"）各40例進行對照研究，1個月為1療程，連續治療2療程，觀察并隨訪記錄兩組臨床癥狀，瘤體療效、疾病進展時間，中位生存期，生存率及生活質量、體重等變化情況。結果 臨床研究瘤體有效率（CR+PR）治療組15.00%，明顯高于對照組7.50%（P<0.05），瘤體穩定率（CR+PR+SD）治療組87.50%，明顯高于對照組67.50%（P<0.05）。疾病進展時間（TTP）治療組6.6月，對照組5.4月。中位生存期（MST）治療組13.6月，對照組11.4月；1年、2年生存率治療組分別為77.50%、55.00%，高于對照組60.00%、40.00%，（P<0.05）；臨床癥狀總有效率，治療組87.50%高于對照組67.00%，（P<0.05）；同時生活質量改善、體重改善，治療組均優于對照組（P<0.05）。結論 養陰清解法則（該法則組成的\"肺復方\"）具有益氣養陰、清熱解毒之功，作為基本法則治療肺癌，十分切合肺癌的病因病機，具有改善肺癌患者臨床癥狀，提高生活質量，抑制、穩定瘤體，提高機體免疫功能，延緩疾病進展，延長生存期的作用均優于化瘀清解法則。提示養陰清解法則及該法則組成的肺復方是治療肺癌的有效治則和方藥。

關鍵詞：肺癌養陰清解法則肺復方中藥治療臨床對照研究

原發性支氣管肺癌（簡稱肺癌）為最常見的惡性腫瘤，在惡性腫瘤相關死亡原因中占第一位。在世界范圍內，無論男性還是女性，肺癌均已成為癌癥死亡的主要原因。2002年全世界肺癌新發病例約135萬、死亡病例約118萬[1]。肺癌總體的5年生存率為15%左右，晚期肺癌中位生存期7～10個月。外科手術是根治肺癌的主要手段，由于外科手術切除率僅20%～30%，放、化療各有其適應癥和限制，中醫中藥已作為主要治療方法。益氣養陰、清熱解毒法則（簡稱養陰清解法則）并以該法則組成的肺復方治療肺癌，已取得臨床較好療效。本研究我們采用單盲隨機對照方法，以養陰清解法則組成的\"肺復方\"治療肺癌，與化瘀清解法則對照觀察，現報告如下：

1 資料與方法

1.1西醫診斷標準西醫診斷參照《中國常見惡性腫瘤 診治規范第六分冊原發性支氣管肺癌》[2]。全部病例均經CT或胸片MRI檢查，并經病理或細胞學檢查確診為非小細胞肺癌。臨床分期按國際抗癌聯盟頒發的《肺癌的TNM分期標準》[3]。

1.2中醫辯證標準參照《中藥新藥治療原發性支氣管肺癌臨床研究指導原則》擬定[4]。依據長期臨床經驗，擬定氣陰兩虛、瘀毒內結證。主癥：①咳嗽痰少②痰中帶血③神疲乏力④胸悶胸痛⑤氣短喘促。次癥：①口干少飲②自汗盜汗③脈細澀或細弱④舌紅或有瘀點。凡具備主癥三項、次癥二項以上者，即可診斷。

1.3納入標準符合上述診斷標準，證屬氣陰兩虛、瘀毒內結的非小細胞肺癌患者；臨床分期Ⅲ-Ⅳ期（少數Ⅰ、Ⅱ期患者不愿接受手術和其它治療），年齡18歲以上，卡氏評分（karnofsdy）≥50分，預計生存3個月以上；未行手術切除，或術后局部腫塊復發、轉移，放、化療結束2個月以上，經影像學檢查，肺部仍有實質性腫塊者；志愿接受本方案治療，能遵醫囑堅持服藥，依從性較好者。

1.4排除標準不符合納入標準者；肺部腫塊診斷為轉移性肺癌患者；嚴重心、肝、腎功能損害者；未遵本規定服藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5一般資料 本組80例為湖南省中醫研究院附屬醫院、湖南省腫瘤醫院2009年1月～2010年12月住院患者（少數依從性好的門診病例，其中治療組（肺復方組）40例，男25例，女15例，年齡36～76歲，平均年齡60.12歲，病理類型：腺癌21例，鱗癌19例；臨床分期：Ⅱ期1例，Ⅲ期21例，Ⅳ期18例；卡氏評分（Karnofsky），72.46±5.88。對照組（化瘀方組）40例，男28例，女12例，年齡40～72歲，平均63.16歲，病理類型：腺癌18例，鱗癌22例，臨床分期：Ⅱ期1例，Ⅲ期20例，Ⅳ期19例；卡氏評分（Karnofsky）73.16±8.23。二組性別、年齡、病理類型、臨床分期、卡氏評分、體重等各項資料經統計學處理均無明顯差異（P>0.05）具有可比性。

1.6方法 本研究設計采用單盲隨機分組法分為兩組，即：治療組（養陰清解法則組成肺復方組）和對照組（化瘀清解法則組成化瘀方組）。治療組口服肺復方，水煎，1劑/d，分2次服，藥物組成：百合10g、生地10g、熟地10g、玄參10g、當歸10g、麥冬10g、白芍10g、沙參15g、桑皮15g、黃芩15g、臭牡丹20g、蚤休20g、蛇舌草20g。對照組口服化瘀方，水煎1劑/d，分2次服，藥物組成：三棱10g、莪術10g、丹參10g、紅花6g、桃仁10g、桑皮15g、黃芩15g、臭牡丹20g、蚤休20g、蛇舌草20g。均1個月為1療程，連續觀察兩療程評價療效。治療期間，禁止使用其它抗腫瘤藥物，如有并發癥發生，均可采用對癥處理。

1.7觀察項目

1.7.1觀察氣陰兩虛、瘀毒內結癥的癥狀改變（咳嗽、痰血、疲乏、氣促、胸痛、口干等），腫瘤有效率（治療前后的影像學檢查如CT/MRI及B超等），生活質量（卡氏評分），疾病進展時間（TTP）、中位生存期（MST）、生存率。

1.7.2毒副反應（消化道反應、外周血象、肝腎功能、心電圖）等。TTP為從治療開始到疾病進展的時間。生存期為治療開始到死亡或者末次隨訪的時間。

1.8療效標準

1.8.1腫瘤客觀療效評定標準：根據RECIST實體瘤評價標準[5]，將療效分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（病灶穩定）、PD（病灶進展）。以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算穩定率。

1.8.2中醫證候改善評定標準 參照《中藥新藥治療原發性支氣管肺癌的臨床研究指導原則》[4]，根據治療前后臨床癥狀積分變化情況判定（按癥狀的無、輕、中、重度分別計0、1、2、3分）。治療后積分值比治療前積分值下降≥70%為顯著改善；治療后積分值比治療前積分值下降≥30%而<70%為部分改善；治療后積分無變化或治療后積分值比治療前積分值下降<30%為無改善.有效率為（顯效+有效）/（顯效+有效+無效）。

1.8.3生活質量評定標準 依據KPS行為狀態評分標準判定[6]。即治療后比治療前增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，增加或減少<10分者為穩定。

1.8.4體重變化評定標準 治療后體重較治療前增加≥1kg為增加，治療后較治療前減少≥1kg為下降，體重無變化或增減不足1kg為穩定。

1.8.5如有毒副反應參照WHO抗癌藥物急性和亞急性表現及標準，分為0～4級，進行參照評價。

1.9統計學分析 采用SPSS11.5統計軟件進行數據分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。

2結果

2.1中醫證侯（臨床癥狀） 兩組治療后臨床癥狀改善情況比較，治療組40例中，顯著改善27例，部分改善8例，無改善5例，總有效率為87.50%。對照組40例中，顯著改善19例，部分改善8例，無改善13例，總有效率為67.00%。經統計學處理，兩組有顯著差異（P<0.05），說明養陰清解法則改善臨床癥狀優于化瘀清解法則。見表1。

2.2瘤體療效 兩組治療后瘤體療效比較，治療組40例中，CR 2例，PR 4例，SD 29例，PD 5例，對照組40例中，CR 0例，PR 3例，SD 24例，PD 13例，經統計學處理，兩組瘤體總有效率，CR+PR分別為：15.00%，7.50%，差異有統計學意義，（x2=7.3211 P<0.05）。瘤體穩定率（CR+PR+SD）分別為：87.50%、67.50%，差異有統計學意義（x2=7.4305 P<0.05）。表明養陰清解法則抑制、穩定瘤體作用高于化瘀清解法則。見表2。

2.3疾病進展時間，中位生存期、生存率 本研究從2009年1月～2010年12月納入病例，全部完成最后研究及數據分析，隨訪通過門診、復診、電話等方式進行，每3個月進行1次，直至2012年12月底止死亡42例（包括2例失訪），38例仍在治療隨訪之中。疾病進展時間（TTP）治療組6.6月，對照組5.4月；中位生存期（MST）治療組13.6月，對照組11.4月；1年生存率治療組77.50%，對照組60.00%（x2=5.223 P<0.225）。2年生存率治療組55.00%，對照組40.00%（x2=4.112 P<0.05）。表明養陰清解法則控制疾病發展，延長中位生存期，提高生存率均優于化瘀清解法則。見表3。

2.4生活質量 兩組治后生活質量改善情況比較，治療組40例中卡氏評分（karnofsdy）提高者24例，穩定者13例，降低者3例；對照組40例中，提高者15例，穩定者17例，降低者8例。組間比較有顯著差異（P<0.05）。表明養陰清解法則治后卡氏評分改善，優于化瘀清解法則，見表4。

2.5體重 兩組治后體重變化情況比較，治療組40例中體重增加24例，穩定12例，下降4例；對照組40例中，體香增加18例，穩定14例，下降8例。組間比較有顯著差異（P<0.05）。表明養陰清解法則治后體重改善優于化瘀清解法則，見表5。

2.6毒副反應 本研究中未出現臨床毒副反應，服藥后在實驗室檢查中未出現心、肝、腎功能、血象下降等異常。2例患者發熱，3例消化道不適等并發癥均作相對應處理。

3 討論

3.1根據中醫學病因學說，肺癌的病因包括：①外因，即邪毒，涵蓋吸煙、電離輻射、化學致癌物、煙炱、煤的其它燃燒物、大氣污染等因素。②內因，與慢性肺疾病、營養、細胞遺傳、基因異常、精神創傷、情志變化等有關。肺主氣、司呼吸，基于上述因素致使邪毒蘊郁于肺，郁積肺竅，阻塞氣道，灼傷津液，陰液內耗，肺陰不足，氣隨陰虧，導致肺氣陰兩虛。\"邪之所湊，其氣必虛\"，正氣虛弱時，人體易于感受外來邪毒，邪毒入侵，肺氣受阻，宣降失司，津液失于輸布，聚結為痰，痰凝與邪毒互結，瘀阻脈絡，聚積胸中，逐漸形成肺部腫塊。可知肺氣陰虛，邪毒蘊郁，痰毒互結，瘀積成塊是中醫對本病病因病機的認識。正如清·沈金鰲《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖源流》記載：\"邪積胸中，阻塞氣道，氣不得通，為痰……為血，皆邪正相搏，邪氣勝，正不得制之，逐結成形而有塊\"。\"肺為姣臟、喜潤惡躁\"，在長期的臨床實踐中，我們觀察到肺癌患者大都具有肺氣陰傷、邪毒蘊郁之病理變化，認為肺氣陰虛、邪毒蘊入是肺癌的本質和主要病機，根據這一病機制定益氣養陰、清熱解毒法則，并以此法則組成肺復方治療肺癌，獲得臨床較好療效。方中百合、麥冬益氣養陰、潤肺止咳，蚤休清熱解毒、化瘀止痛，共為君藥。二地配白芍養陰涼血、滋陰壯水、共助益氣養陰。沙參助百合、麥冬滋陰生津、潤肺止咳。臭牡丹、蛇舌草清熱解毒、散結止痛、助蚤休解毒化瘀，合為臣藥。佐以桑皮、黃芩、玄參瀉肺清熱、止咳化痰、清咽利膈。當歸為使藥，《藥品化義》云：\"當歸性溫能散、入肝經，養血活血運行周身。\"使它藥直達病所，諸藥合用，共湊益氣養陰、清熱解毒之功。陰液充足，邪毒自清，痰化熱退，咳嗽自已。其組方依君、臣、佐、使，突出中醫特色。本研究我們以養陰清解法則組成的\"肺復方組\"為治療組，與化瘀清解法則組成的\"化瘀方組\"為對照組進行對照研究。結果：瘤體有效率（CR+PR）治療組15%，明顯高于對照組7.5%（P<0.05），瘤體穩定率（CR+PR+SD）治療組為87.5%，明顯高于對照組67.5%（P<0.05）。疾病進展時間（TTP）治療組6.6月，對照組5.4月。中位生存期（MST）治療組13.6月，對照組11.4月；1年、2年生存率治療組分別為77.5%、55.00%，高于對照組60.00%、40.00%，（P<0.05）；臨床癥狀總有效率，治療組87.5%高于對照組67.00%，（P<0.05）；同時生活質量改善、體重改善，治療組均優于對照組（P<0.05）。養陰清解法則（該法則組成的\"肺復方\"）具有益氣養陰、清熱解毒之功，作為基本法則治療肺癌，十分切合肺癌的病因病機，其改善肺癌患者臨床癥狀，提高生活質量，抑制、穩定瘤體，提高機體免疫功能，延緩疾病進展，延長生存期的作用均優于化瘀清解法則。提示養陰清解法則及該法則組成的肺復方是治療肺癌的有效治則和方藥。多年來，國內有十余篇文章[7～17]報道了養陰清解法則（肺復方）治療肺癌的臨床研究，與放療、化療、腔內注射合并使用，治療老年性肺癌，術后康復，防轉移復發等臨床上廣泛應用與研究，從各個不同的角度和方式驗證了養陰清解法則（肺復方）的臨床療效，至今仍為治療肺癌的主要法則及方藥。2011年湖南省中醫藥重大項目研究中：養陰清解法則（肺復方）已成為治療肺癌的主要學術思想與臨床經驗傳承[19]。

3.2養陰清解法則（肺復方）臨床注意事項 ①因肺癌的病情演變極為復雜，必須根據不同患者在不同臨床各個時期，或接受手術、放療、化療等不同治療方法等情況綜合分析，在基本方基礎上隨癥加減。氣短乏力加黃芪、黨參；胸痛、舌質紫暗有瘀斑加紅花、桃仁；痰血加蒲黃炭、藕節炭、仙鶴草；胸水加葶藶、芫花；痰多加生南星、生法夏；低熱加銀柴胡、地骨皮；高熱加生石膏、羚羊角。②若基本方久服，或素體陽虛，恐滋膩礙脾，宜酌加白術、云苓、陳皮、砂仁、內金、谷芽、麥芽等，健脾消食，確保脾胃后天之本，氣血生化之源，培土生金。③重視肺臟功能及五臟之間生克關系：如患者頭面部浮腫、頸靜脈怒張、胸悶氣急、不得平臥，甚至喉中痰鳴，阻塞氣道，出現呼吸緊迫之危癥，此為癌瘤壓迫上腔靜脈。應重點考慮\"肺失肅降，水道不通\"，宜在基本方中加陳皮、腹皮、姜皮、牛膝、溫陽利水、通調水道、下輸膀胱、水道得通、肅降乃主、浮腫氣逆自平。如患者咳嗽痰多，胸悶氣促，牽引腹滿脹痛，失氣不利，甚至大便秘結，莫冥所苦，應重點考慮\"肺與大腸相表里\"，臟病及腑，宜在基本方中加枳實、大黃、厚樸、桃仁，蕩滌腸道，急下承陰，失氣得通，氣逆滿悶自除。若患者津傷火灼，陰液虧損，聲微氣弱，宜在基本方加白參、黃芪、枸杞、女貞子，肺腎同補，金水相生。若出現臨床上棘手的癌性高熱，伴手足逆冷，宜在基本方中加羚羊角，清肝降炎；加附片，益火之源。共湊抑制肝木侮金。④肺癌晚期轉移的臨床應用中，肺癌腦轉移：基本方加全蟲、僵蟲、蜈蚣、紅花、前仁，搜風通絡，化瘀利水；肺癌骨轉移：基本方加鹿角膠、肉桂、固脂、桂枝、牛膝，溫陽補腎，強筋健骨；肺癌肝轉移：基本方加制鱉甲、醋柴胡、陳皮、香附、內金，軟堅散結，健脾理氣；胸腔、心包積液：基本方加蘇子、葶藶子、萊菔子、陳皮、芫花，瀉肺逐水，下氣平喘。

3.3肺癌雖以氣陰兩虛證型為主，但脾虛痰濕證也較為常見，中醫理論認為：脾為生痰之源，脾虛則水谷精微不能輸布，濕聚生痰，肺為貯痰之器，痰濁于水上源，阻滯肺絡，結于胸中，因此對于脾虛痰濕證型患者治宜健脾袪濕，化痰散結，常在肺復方基礎上加陳皮、法夏、袪痰化濕，加膽南星、貝母、郁金豁痰寬胸，加白術、淮山、內金培土生金。患者晚期體虛乏力，喘逆上氣，不得平臥，加蛤蚧、人參、黃芪、胡桃補腎納氣，腎陰虛則加枸杞、丹皮、山茱萸、淮山、生地等滋陰補腎，金水相生。

3.4養陰清解法則（肺復方）抑制腫瘤的作用和提高免疫功能的作用，是治療肺癌的部分機理和臨床上部分藥理依據[18]。為進一步探求該法則的機理，我們正在進行養陰清解法則（肺復方）對Lewis肺癌移植瘤血管內皮生長因子調節作用研究，探討肺復方阻斷腫瘤新生血管形成，防止腫瘤復發、轉移機理。由于肺癌療效仍不理想，我們準備從基因分子著手，開展肺復方干預和逆轉腫瘤細胞多藥耐藥基因研究，進一步探討肺復方作用機理，指導臨床，提高肺癌的臨床治療水平。

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編輯/王海靜