γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶對中期原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的意義

常中飛 王茂強 劉鳳永 段峰 王志軍 宋鵬

·基礎(chǔ)研究·

γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶對中期原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的意義

常中飛 王茂強 劉鳳永 段峰 王志軍 宋鵬

目的 探討肝動脈化療栓塞（TACE）治療HCC患者血清γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的預(yù)后判斷價值。方法回顧性研究2008年8月至2011年12月解放軍總醫(yī)院介入放射科收治的176例接受TACE治療的BCLC分期B期HCC患者，按術(shù)前血清GGT水平分為兩組：高GGT組130例，正常GGT組46例，比較其生存情況及預(yù)后分析。結(jié)果高GGT組和正常GGT組TACE治療前GGT水平分別為176.1±138.8 U/L和33.0±9.3 U/L，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），兩組患者的1、2、3年生存率分別為52.3%、35.4%、23.1%和86.6%、55.3%、40.4%。兩組患者中位生存時間分別為17.0個月和32.0個月，具有統(tǒng)計學(xué)差異，P=0.001。單因素分析顯示術(shù)前GGT水平、肝硬化、Child分級、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目及血清AFP水平是影響HCC患者預(yù)后的危險因素；多因素分析顯示：術(shù)前GGT水平及腫瘤大小是中期HCC患者生存的獨立危險因素。結(jié)論TACE術(shù)前血清GGT水平可以作為判斷TACE治療BCLC分期B期HCC患者生存的獨立預(yù)后因素。

肝細胞癌；經(jīng)動脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)；γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶；預(yù)后因素

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中80%為原發(fā)性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常見的惡性腫瘤[1]。在我國，HCC的死亡率男性在第2位、女性在第3位，并且發(fā)病率有逐年升高的趨勢[2]。手術(shù)切除及肝移植術(shù)為肝癌的根治性治療[3]，但是，對于大多數(shù)不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，多采用姑息性治療。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（Transarterial chemoembolization, TACE）是提高生存率的最佳方法。我們發(fā)現(xiàn)在BCLC分期的基礎(chǔ)上，即使在相同的臨床階段，亦有不同的預(yù)后，可能與HCC患者的異質(zhì)性有關(guān)。目前臨床上有關(guān)TACE治療HCC的預(yù)后研究，特別是對于簡單的血清生化指標(biāo)較為少見，鑒于此，本文對TACE治療HCC前患者的血清γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶（Gamma-glutamyl transferase，GGT）水平對生存期的預(yù)測價值進行了研究。

材料與方法

1．病例及資料：回顧性分析2008年8月至2011年12月間在解放軍總醫(yī)院介入放射科TACE治療的BCLC分期為B期的HCC患者176例。所有患者均符合我國肝癌協(xié)作會議擬定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除晚期肝病患者[膽紅素水平＞ 50μmol/ L，和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞5倍正常值上限]。分析及整理臨床資料，根據(jù)TACE術(shù)前血清GGT水平分為兩組，即血清GGT≥50U/L者為高GGT組130例，血清GGT＜50U/ L者為正常GGT組46例，比較兩組患者的生存時間，并分析TACE術(shù)前血清GGT水平對HCC患者生存的預(yù)測價值。

2．術(shù)前血清學(xué)檢查：應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測HbsAg、抗-HCV（HbsAg、抗-HCV檢測試劑：意大利Sorin公司）。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清甲胎蛋白（正常參考值 0-20 μg/L）；Hitachi全自動生化分析儀使用Roche診斷試劑進行常規(guī)酶法測定血清GGT（正常參考值 0-50 U/L）、血清白蛋白（正常參考值35-50g/L）、總膽紅素（0-21 μmol/L）。

3．TACE 治療方案：所有患者TACE治療術(shù)中用藥均為以下藥物：超液化碘油6～20ml；注射用奧沙利鉑（50～150mg/m2）；注射用鹽酸表柔比星（30～50mg/m2)；注射用羥喜樹堿（10～14 mg/次)；5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）；亞葉酸鈣注射液（200～300mg/m2）。根據(jù)患者腫瘤血供情況，灌注化療藥物結(jié)束后所有患者均酌情予以1～2 mm 的明膠海綿5-20粒加強栓塞供血動脈。根據(jù)肝臟腫瘤的治療反應(yīng)和患者的肝功能情況決定下一次TACE治療，間隔時間為4～8周不等。TACE治療后視患者情況給予止痛、止吐、預(yù)防感染及保護肝腎功能等支持治療。

4．統(tǒng)計分析：統(tǒng)計學(xué)處理采用乘積極限法Kaplan-Meier法進行生存分析，并行Log-rank法檢驗進行單因素間相關(guān)性分析和多因素用Cox風(fēng)險回歸模型進行分析，組間差異統(tǒng)計采用t檢驗，比例之間的差別采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1．隨訪 對所有患者每2-3個月門診隨訪，檢測血常規(guī)、肝腎功能、超聲、CT、MR和或PET-CT檢查等。對不能如期進行上述方式隨訪者，則采用電話方式進行隨訪，本組患者中位隨訪時間18（1～40）個月。本組患者隨訪率為100%，生存期自確診HCC日期開始計算，至死亡日期或最后隨訪日期為止。生存時間以月表示。176例患者隨訪資料完整。

2．臨床特點：（1）高GGT組：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性者120例，丙型肝炎抗體陽性者10例。（2）正常GGT組：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性者43例，丙型肝炎抗體陽性者3例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組患者無統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.05。兩組基本臨床資料比較顯示：年齡、性別、腫瘤數(shù)目、Child分級、血清白蛋白水平、血清總膽紅素水平均無統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.05；兩組患者的腫瘤大小、血清GGT及AFP水平具有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.05。（見表1）。

3．兩組患者介入治療次數(shù)及不良反應(yīng)的比較：正常GGT組46例患者行TACE治療次數(shù)為1-7次，（2.13±1.11），高GGT組130例患者行TACE治療次數(shù)為1-6次（2.50±1.47），無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，P=0.078。TACE治療后的副作用及并發(fā)癥：兩組患者未發(fā)生術(shù)后感染，消化道出血，肝昏迷、肝功能衰竭，腫瘤壞死脫落導(dǎo)致的肺栓塞或心臟意外等，但兩組患者均出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征：如上腹部疼痛、腹脹、便秘、惡心、嘔吐、低熱和一過性肝功能障礙等，無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05。所有患者均給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。

表1 兩組BCLC B期HCC患者的臨床基線資料比較

4．兩組患者TACE治療前血清GGT水平的比較：正常GGT組46例，占26.1%，（GGT值為：12.2-49.0 U/L），高代謝組130例，占73.9%，（GGT值為：50.1-957.9 U/L），兩組患者TACE治療前血清GGT均值分別為33.0±9.3 U/L和176.1±138.8 U/L，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。分層分析顯示：GGT高低與患者的肝內(nèi)腫瘤大小及血清AFP濃度呈正相關(guān)，即肝內(nèi)腫瘤越大、血清AFP濃度越高患者的GGT水平越高。

5．血清GGT水平對HCC總生存率的比較：高GGT組患者的中位生存時間較正常GGT組患者明顯縮短，兩組患者的中位生存時間分別為17.0個月和32.0個月（P=0.000）。高GGT組的1、2、3年生存率分別為52.3%、35.4%、23.1%；正常GGT組的1、2、3年生存率分別為86.6%、55.3%、40.4%。

6．生存因素分析：（1）單因素分析顯示術(shù)前GGT水平、肝硬化、Child分級、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目及血清AFP水平是影響HCC患者預(yù)后的危險因素（表2）。（2）Cox多元回歸分析顯示：術(shù)前GGT水平及腫瘤大小是BCLC分期B期HCC患者生存的獨立危險因素（表3）。

表2 隨訪176例原發(fā)性肝癌患者生存時間及單因素分析

表3 HCC預(yù)后因素Cox模型多因素分析

討論

GGT主要來自肝臟，存在于肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞中，已有文獻報道GGT是肝細胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)及長期生存的影響因素[5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清GGT升高是影響B(tài)CLC分期B期HCC患者TACE術(shù)后生存的獨立危險因素。分層分析顯示：血清GGT水平與患者的肝內(nèi)腫瘤大小及血清AFP濃度相關(guān)，即腫瘤越大、AFP值越高，患者血清GGT水平越高。

GGT作為HCC的腫瘤標(biāo)志物，其特異性較低，但作為HCC的預(yù)后標(biāo)記物、評估病情具有重要的臨床意義。有研究顯示，GGT顯著增加患癌癥風(fēng)險和各種原因的死亡率相關(guān)[8-9]，但目前臨床上關(guān)于TACE治療HCC的預(yù)后評價較為罕見，在本研究結(jié)果顯示：血清GGT水平為BCLC B期HCC患者生存的獨立危險因素，在TACE術(shù)前血清GGT水平越高，提示預(yù)后不良。

Zhang等研究顯示，TACE治療中期HCC的單因素預(yù)后顯示，血清GGT水平、血清白蛋白水平、血清AFP水平及有無腹水是中期肝癌的不良預(yù)后因素，但與腫瘤大小及腫瘤數(shù)目無關(guān)；與整體生存相關(guān)的多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、GGT水平及有無腹水有關(guān)，P值分別為（P=0.001、P=0.009和P=0.006）[10]。正常GGT組的1年、2年、3年及5年總體生存率分別為：71.6、59.6、38.5、和21.4%；高GGT組的1年、2年、3年及5年總體生存率分別為48.8、26.8、16.9和9.5%，具有統(tǒng)計學(xué)差異，P=0.002。Guiu 等分析了TACE治療88例HCC患者，血清GGT水平的最佳閾值分析結(jié)果顯示GGT的最佳閾值為165 U/L（敏感性89.3%，特異性56.7%，ROC曲線下面積為0.7515 ）。多因素預(yù)后分析顯示：ECOG評分、血清GGT水平、血清AFP水平及腫瘤大小有關(guān)，P值分別為（P＜0.001、P=0.029、P=0.01和P=0.013）[11]。

本研究結(jié)果顯示：高GGT組的1、2、3年生存率分別為52.3%、35.4%、23.1%；正常GGT組的1、2、3年生存率分別為86.6%、55.3%、40.4%；兩組患者中位生存期分別為17.0個月和32.0個月，具有統(tǒng)計學(xué)差異，P=0.001。Cox多元回歸分析顯示：術(shù)前GGT水平及腫瘤大小是中期HCC患者生存的獨立危險因素。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。但是，目前尚不完全清楚為什么血清GGT升高與BCLC分期B期的肝癌患者接受TACE治療后患者生存時間縮短，死亡率增加。

總之，血清GGT水平升高是一種可行的TACE治療BCLC分期B期HCC患者的預(yù)后因素。機制需要進一步研究，可能有助于開發(fā)一種新的治療策略，優(yōu)化治療方案，以進一步提高TACE治療HCC的療效。

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Prognostic Significance of Serum Gamma-glutamyl Transferase before Transcatheter Arterial Chemoembolization in Patients with Intermediate Hepatocellular Carcinoma

CHANG Zhong-fei1,2, WANG Mao-qiang2, LIU Feng-yong2, DUAN Feng2, WANG Zhi-jun2. SONG Peng2
1.Department of Oncology, Beijing Shijianshan Hospital, Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing 100043, China
2.Department of Interventional Radiology, PLA General Hospital, Beijing,100853, China.

WANG Mao-qiang,email:wangmq@vip.,sina.com

ObjectiveTo evaluate the prognostic signif i cance of serum GGT in patients with intermediate HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage B) treated with TACE.MethodsA retrospective analysis was conducted on 176 intermediate HCC patients receiving TACE treatment in 301 Hospital Department of Interventional Radiology from August 2008 to December 2011. Survival rates and prognostic signif i cance were compared between the 130 patients (High GGT group) and 46 patients (normal GGT group). The survival rates were calculated using the Kaplan-Meier method. The log-rank method was used for univariate analysis, and the Cox regression model was used for multivariate analysis.ResultsThe level of GGT was statistically different(P＜0.001) in the high GGT group and normal GGT group before TACE, which was respectively 176.1±138.8 U/L and 33.0±9.3 U/L. After patients treated with TACE, the 1, 2 and 3 year survival rates were 52.3%、35.4% and 23.1%, respectively, and the median survival time was 17.0 months in the high GGT group. The 1, 2 and 3 year survival rates were 86.6%、55.3% and 40.4%, respectively, and the median survival time was 32.0 months in the normal GGT group. It has statistically signifcant(P=0.001) on the median survival time. It was showed that by univariate analysis, the survival rares(P＜0.05) were relevanted with the following several aspects: the level of serum GGT before TACE, hepatocirrhosis, Child score, tumor size, tumor numbers and serum AFP level, and the level of serum GGT before TACE and tumor size were prognosis-related factors by Cox multiple regression analysis.ConclusionThe level of GGT before TACE was animportant prognostic factor to predict the effect of TACE on patients with intermediate HCC.

Hepatocellular carcinoma; transcatheter arterial chemoembolization; Gamma-glutamyl transferase; prognostic factors

2013-08-01）

（本文編輯：黃強）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.007

100043 北京，首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院腫瘤科 ( 常中飛) ; 100853 北京，解放軍總醫(yī)院介入放射科(王茂強 劉鳳永 段峰 王志軍 宋鵬)

王茂強，Email: wangmq@vip.sina.com