泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊的處方工藝研究

宋成剛，李洪程，王耀朋，劉 彬，單 波，李國亮

(壽光富康制藥有限公司，山東 壽光 262700)

泮托拉唑鈉(PAZ－Na)是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后的新一代質子泵抑制劑。主要藥理作用是通過胃壁細胞的H+/K+－ATP酶即質子泵抑制胃酸分泌，治療酸紊亂及幽門螺旋桿菌感染［1］。泮托拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，含有亞磺酰基，易溶于水，對濕、熱、光不穩定，在酸性條件下極易分解，在堿性條件下穩定性較好。通過查閱相關文獻資料［2～4］發現微丸制備方法大部分采用載藥微丸直接包衣的方法，其缺點是藥物易發生遷移，影響藥物的穩定性且生產耗能高、周期長。為增強藥物穩定性，降低成本，縮短生產周期，本實驗采用藥物基丸包裹粉衣層后再包衣的方法，即空白基丸→藥物層基丸→粉衣層基丸→隔離層基丸→腸溶層微丸。

1 儀器與試劑

DBL－1多功能制粒包衣機(重慶市科旭制藥機械設備制造有限公司);島津LC－20AT液相色譜儀;TU1810紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司);泮托拉唑鈉標準品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100575－201104);泮托拉唑鈉原料藥(壽光富康制藥有限公司，批號:20113001);羥丙甲纖維素(HPMC，山東泰安瑞泰纖維素有限公司，黏度:5 mPa·s);聚丙烯酸樹脂乳膠液(連云港萬泰醫藥材料有限公司);淀粉(山東聊城阿華制藥有限公司);糊精(山東聊城阿華制藥有限公司);蔗糖(湖南爾康制藥有限公司);滑石粉(廣西龍勝華美滑石開發有限公司)。

2 方法與結果

2.1 微丸及膠囊的制備

2.1.1 空白基丸的制備 稱取處方量的空白基丸混合粉(淀粉55%、糊精30%、糖粉15%)置于離心制粒機中，配制5%的PVPK30作為黏合劑。噴漿轉速50 rpm，主電機轉速260 rpm。開始起母操作，當混合粉逐漸形成母粒時，取50～70目之間的顆粒。供粉機轉速設為20 rpm，用空白基丸混合粉進行母粒放大操作，當顆粒逐漸放大到40～50目時過篩，置于流化床中進行干燥。進風溫度設為75℃，風機頻率為30 Hz，出風溫度40～50℃，鼓風機鼓風量為26%，干燥30min。即得空白基丸。

2.1.2 藥物層基丸的制備 取適量純化水，緩慢加入3%的HPMC作為黏合劑，溶解完全后加入6%的磷酸氫二鈉作為pH調節劑，加入處方量的泮托拉唑鈉，50%的PEG－4000充分攪拌溶解。取處方量的空白基丸置于流化床中，進行上藥包衣操作。噴槍壓力為0.15 MPa，風機頻率為35 Hz，進風溫度在50～60℃，出風溫度35～45℃。包衣結束后即得藥物層基丸。

2.1.3 粉衣層基丸的制備 取適量純化水，緩慢加入4%的HPMC攪拌至溶解，5%二甲硅油、1%吐溫－80攪拌使其形成乳液，將45%淀粉、40%糊精、5%羧甲基淀粉鈉緩慢加入充分攪拌使其成均勻的混懸液。取處方量的藥物層基丸置于流化床中，進行粉衣層包衣操作。噴槍壓力為0.20 MPa，風機頻率為35 Hz，進風溫度在55～65℃，出風溫度45～55℃。包衣結束后，繼續流化10min，即得粉衣層基丸。實驗證明，當粉衣層增重為藥物層基丸的70%時較好。

2.1.4 隔離層基丸的制備 配制濃度為5%的HPMC溶液，加入0.5%的枸櫞酸鈉、1%的聚乙二醇－4000，充分溶解，再加入2%的微粉化二氧化鈦、1%的微粉硅膠，攪拌使其成均勻的混懸液，即得隔離層包衣液。取上述粉衣層基丸置于流化床包衣機中進行包衣。噴槍壓力為0.15 MPa，風機頻率為35 Hz，進風溫度在50～60℃，出風溫度35～45℃。結果表明，控制隔離層增重為粉衣層基丸的6%較好。

2.1.5 腸溶層微丸的制備 取聚丙烯酸樹脂乳膠液200g、微粉硅膠20g、純化水250g，充分混合成均勻的懸濁液，即得腸溶層包衣液。取上述隔離層基丸置于流化床包衣機中進行包衣。噴槍壓力為0.20 MPa，風機頻率為35 Hz。進風溫度50℃，物料溫度控制在36～40℃。包衣完成，繼續流化干燥20min。實驗證明，當腸溶層增重為隔離層基丸的16%較好。

2.1.6 微丸膠囊的制備 測定微丸中泮托拉唑鈉的含量，根據含量確定每粒膠囊的灌裝量。將所需微丸重量裝入膠囊中即得泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。

2.2 制備工藝的驗證

2.2.1 耐酸力 取本品，照《中國藥典》2010年版釋放度測定法(附錄ⅩD第二法)，采用溶出度測定法(附錄Ⅹ C第二法)裝置，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g，加鹽酸7mL，加水至1000mL)1000mL為釋放介質，轉速為75 rpm，依法操作，經120min時，棄去上述容器中的酸液，用水洗微丸至洗液呈中性，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液將顆粒移至100mL棕色量瓶中，加pH 6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取續濾液1mL，置10mL棕色量瓶中，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中含40 μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，按外標法以峰面積計算，6粒供試品經耐酸力試驗后測得的每粒含量不得少于標示量的90%。

2.2.2 釋放度 取本品，照釋放度測定法(附錄ⅩD第二法)，采用溶出度測定法(附錄Ⅹ C第二法)裝置，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g，加鹽酸7mL，加水至1000mL)1000mL為釋放介質，轉速為75 rpm，依法操作，經120min時，棄去上述容器中的酸液，取出沉降藍，用水洗微丸至洗液呈中性，加入pH 6.8磷酸鹽緩沖液1000mL，轉速不變，繼續依法操作，經30min時，取溶液濾過，取續濾液作為供試品溶液;精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中含40 μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，按外標法以峰面積計算每粒的溶出量。限度為標示量的80%。

圖1 3批泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊的體外釋放曲線

由圖1可知，3批泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊在人工腸液中45min時的釋放度分別為(99.56±0.89)%、(98.87±0.67)%、(99.13±0.74)%。

3批泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊在人工胃液中120min時的釋放量分別為4.59% ±0.78%、3.98% ±0.85%、4.12% ±0.65%，符合要求。

通過試驗3批微丸膠囊可知，此工藝具有良好的可行性和重復性

3 討論

3.1 粉衣層的有無對藥物穩定性的影響 在“2.1.4”與“2.1.5”條件下，取同等藥物層基丸和粉衣層基丸進行包衣。實驗發現，未包粉衣層的隔離層基丸在包腸溶層包衣液時微丸顯微弱的暗紅色，而由粉衣層基丸包衣得到的微丸卻沒有變化。結果證明，由藥物層基丸直接包衣得到的微丸中的部分藥物變質，而由粉衣層基丸包衣得到的微丸中由于粉衣層的存在阻止了這一現象的發生。為此，取同等藥物層基丸在同等條件下，使隔離層增重8%，包腸溶層包衣液時未出現上述現象，但溶出卻不符合要求。

泮托拉唑鈉含有亞磺酰基，顯弱堿性，極易溶于水，在酸性水溶液中極易分解，在堿性條件下穩定性較好。筆者認為，藥物層基丸直接包隔離層包衣液藥物層基丸中的部分泮托拉唑鈉發生“遷移”，溶于基丸的隔離層中，而腸溶層包衣液pH在4～6，因此在酸性條件下變性分解顯微弱的暗紅色。因此，本法采用在藥物層基丸上包裹粉衣層后再包隔離層的方法，這樣能夠有效地阻止上述現象的發生，增強藥物對濕熱的穩定性。

3.2 粉衣層、隔離層、腸溶層的用量對微丸耐酸和釋放的影響 泮托拉唑鈉腸溶微丸的關鍵指標是耐酸和釋放，因此實驗中的關鍵因素為粉衣層、隔離層和腸溶層的用量。現以粉衣層(A)、隔離層(B)和腸溶層(C)的用量作為考察指標，選用L9(34)正交試驗表進行試驗。

表1 因素水平表

表2 正交試驗結果

續表2:

表3 耐酸方差分析結果

表4 釋放方差分析結果

由表3～4極差分析可知，影響因素的主次順序為:C＞A＞B，其中C在耐酸和釋放方面占主要作用。由表 2直觀分析可知，在耐酸方面，處方A3B3C3較好;在釋放方面，處方A1B1C1較好，但在耐酸與釋放方面處方A3B3C3和A1B1C1不符合要求。綜合考查，處方A2B2C2在耐酸和釋放比較符合要求，據此確定最優處方為A2B2C2。即當粉衣層增重為藥物層基丸的70%、隔離層增重為粉衣層基丸的6%、腸溶層增重為隔離層的16%時，微丸在耐酸和釋放方面有較好的表現。

粉衣層、隔離層、腸溶層的合理用量是制備微丸的關鍵。制成的微丸載藥率高，圓整均一，具有良好的耐酸和釋放重現性，同時由于粉衣層的存在，降低了包衣液對藥物穩定性的影響，減少了對隔離層、腸溶層包衣液的用量，縮短了包衣時間，提高了生產效率，適合工業化生產。

［1］Raffin RP，Jornada DS，Ré MI.Sodium pantoprazole －loaded enteric microparticles prepared by spray drying:effect of the scale of production and process validation［J］.Int J Pharm，2006，324(1):10－18.

［2］張倩，張晶，周欣，等.蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備［J］.中國藥房，2010，21(5):433 －435.

［3］金一，王遠飛，王成潤，等.泮托拉唑鈉腸溶緩釋微丸的制備［J］.中國藥學雜志，2009，44(13):997 －1001.

［4］張春葉，王凱東，姚建美，等.離心造粒法制備左旋泮托拉唑鈉腸溶微丸［J］.中國藥劑學雜志，2008，5(1):14－18.