單用沙美特羅氟替卡松與聯合噻托溴銨治療中重度慢性阻塞性肺病的對比研究

葉建華，陳 雄，張 靜

(深圳市龍崗區人民醫院呼吸內科，廣東 深圳 518172)

單用沙美特羅氟替卡松與聯合噻托溴銨治療中重度慢性阻塞性肺病的對比研究

葉建華，陳 雄，張 靜

(深圳市龍崗區人民醫院呼吸內科，廣東 深圳 518172)

目的觀察對比單用沙美特羅/氟替卡松和沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨聯用治療對中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的療效。方法將68例中重度穩定期COPD患者隨機分為觀察組36例和對照組32例，對照組采用沙美特羅/氟替卡松(沙美特羅50 μg/氟替卡松500 μg)吸入；觀察組給予沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨(粉吸入劑18 μg×10粒)吸入，療程均為6個月。比較兩組患者治療前后的肺功能，并采用6 min步行距離(6MWD)評價其運動耐量，采用呼吸困難量表(MMRC)評價其呼吸困難情況。結果隨著治療時間延長，兩組患者肺功能各指標均有改善，而且觀察組均優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.001)。兩組治療后6MWD。MMRC評分均呈上升趨勢，且觀察組較對照組更明顯，差異有統計學意義(P＜0.001)。結論沙美特羅/氟替卡松聯合噻托溴銨治療中重度COPD效果優于單藥舒利迭治療，可明顯改善患者肺功能、運動耐量及呼吸困難癥狀。

慢性阻塞性肺疾病；沙美特羅/氟替卡松；噻托溴銨

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以進行性氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病，其主要病理特征是氣道、肺實質以及肺血管的慢性炎癥和進行性氣流受限，在呼吸系統疾病中具有高發病率、高致殘率和高致死率的特點[1]。本病病因不明，治療的目的是為了改善氣流阻塞，緩解呼吸困難，進而改善患者生活質量[2]。本研究旨在觀察比較單用沙美特羅氟替卡松和沙美特羅氟替卡松與噻托溴銨聯用治療對中重度COPD患者肺功能、6 min步行距離(Six-minute walk distance，6MWD)和呼吸困難評分的影響。

1 資料與方法

1.1 入選標準與排除標準 診斷標準：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)確立的COPD診斷標準[3]。入選標準：(1)符合診斷標準，并處于穩定期患者，患者咳嗽、咳痰和氣短等癥狀輕微或者穩定。(2)符合氣流受限嚴重程度的中-重度。中度：吸入支氣管舒張劑后，1 s用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，FEV1)占預測值的50%～79%；重度：FEV1占預測值的30%～49%。(3)年齡大于14歲。排除標準：(1)正處于急性發作期患者；(2)近1周內使用過支氣管擴張劑或1個月內應用過糖皮質激素者；(3)支氣管擴張。肺結核、青光眼、支氣管哮喘、肺腫瘤和前列腺肥大患者；(4)伴有嚴重肺部感染者；(5)嚴重心、肝、腎功能不全者；(6)孕婦及哺乳期婦女；(7)消化系統潰瘍者、甲狀腺功能亢進患者；(8)對所用藥物有明確過敏史者。

1.2 臨床資料 入選患者來自2012年3月至2014年3月間我院門診的中重度穩定期COPD患者68例，均符合上述入選與排除標準，入選患者按隨機數字表分為觀察組36例和對照組32例，其中觀察組男性23例，女性13例；平均(62.2±8.9)歲；病程(16.5±7.1)年。對照組男性21例，女性11例；平均(59.7±7.5)歲；病程(17.1±6.9)年。兩組患者的一般情況和肺功能指標包括FEV1、最大肺活量(Forced vital capacity，FVC)及兩者的比值(FEV1/FCV)和FEV1占預計值的百分比(FEV1%Pred)等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。入選患者及其家屬對本研究均知情同意書，并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較()

表1 兩組患者的一般資料比較()

組別觀察組(n=36)對照組(n=32)統計值P值年齡(歲) 62.2±8.9 59.7±7.5 1.244＞0.05性別（男/女，例）23/13 21/11 0.022＞0.05病程(年) 16.5±7.1 17.1±6.9 0.329＞0.05 FEV1(L) 1.13±0.13 1.15±0.14 0.611＞0.05 FCV(L) 2.26±0.21 2.34±0.22 1.533＞0.05 FEV1/FCV(%) 57.23±2.12 58.11±2.24 1.664＞0.05 FEV1%Pred 52.41±5.82 52.37±5.79 0.029＞0.05 6MWD(m) 254.1±7.6 255.4±7.8 0.695＞0.05 MMRC(分) 3.11±0.28 3.14±0.29 0.434＞0.05

1.3 治療方法 對照組僅給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(商品名：舒利迭，葛蘭素史克公司，規格：沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松500 μg×60泡)吸入治療，用法：1吸/次，1次/d，吸入后漱口。觀察組給予舒利迭治療的同時，每日上午給予噻托溴銨粉吸入劑(商品名：思力華，德國勃林格殷格翰公司，規格：18 μg× 10粒)吸入，用法：1粒/次，1次/d，吸入后漱口。兩組患者治療期間可使用祛痰藥和維持量茶堿，呼吸困難明顯者可臨時使用短效β2受體激動劑氣霧劑吸入。兩組均治療6個月，并于治療1個月、3個月、6個月時進行隨訪。

1.4 觀察指標與評價方法 對兩組患者治療前、治療后1個月、3個月和6個月在用藥后1 h進行肺功能測定，包括FEV1、FCV及FEV1/FCV和FEV1% pred。采用改良的英國醫學研究委員會呼吸困難量表評分(Modified medical research council，MMRC)進行呼吸困難程度評價(0～4分)：劇烈活動時感到呼吸困難者計0分；平地快步走或者步行爬小坡時感呼吸困難者計1分；平地行走時由于呼吸困難而比其他同齡人慢或者要停下來休息者計2分；步行大約100 m距離即要停下來休息者計3分；不能離開房屋或者換衣服時即有明顯的呼吸困難者計4分。于治療后3個月和6個月采用6 min步行試驗(6MWT)測定治療前后患者6 min行走的最遠距離。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間治療前比較采用成組設計t檢驗；兩組間不同時間點重復觀察資料的比較采用重復測量的方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肺功能相關指標的比較 患者治療后1個月、3個月、6個月，肺功能FEV1、FCV、FEV1/ FCV和FEV1%Pred均呈上升趨勢，觀察組和對照組均如此，觀察組F值分別為52.246、48.602、45.478和50.239，均P＜0.001；對照組F值分別為 36.854、42.125、39.786和44.215，均P＜0.001。且不同時間點觀察組FEV1、FCV、FEV1/FCV和FEV1%的預測值均較對照組高，F值分別為26.239、33.254、45.891和48.516，均P＜0.001，見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標變化情況比較()

表2 兩組患者治療前后肺功能指標變化情況比較()

FEV1(L) FCV(L) FEV1/FCV(%) FEV1%Pred觀察組(n=36)對照組(n=32)觀察組(n=36)對照組(n=32)觀察組(n=36)對照組(n=32)觀察組(n=36)對照組(n=32) 1.13±0.13 1.15±0.14 2.26±0.21 2.34±0.22 57.23±2.12 58.11±2.24 52.41±5.82 52.37±5.79 1.38±0.21 1.28±0.17 2.58±0.29 2.47±0.26 62.28±2.41 60.24±2.35 56.79±6.04 54.12±5.98 1.53±0.26 1.41±0.22 2.74±0.32 2.61±0.30 65.89±2.53 64.35±2.45 59.24±6.12 57.89±6.05 1.69±0.31 1.54±0.26 2.86±0.35 2.73±0.31 67.18±2.79 66.02±2.56 62.26±6.28 60.03±6.18

2.2 兩組患者6 min步行距離和MMRC評分的比較 6MWD及MMRC評分治療前后不同時間之間均有顯著差異，6MWD隨著時間延長而逐漸上升，MMRC評分隨著時間延長而逐漸下降，觀察組和對照組均如此，F值分別為72.156和46.257，均為P＜0.001。觀察組6MWD及MMRC評分均優于對照組，F值分別為39.842和46.587，均P＜0.001，見表3。

表3 兩組患者治療后6MWD和MMRC的比較()

表3 兩組患者治療后6MWD和MMRC的比較()

觀察組對照組36 32 254.1±7.6 255.4±7.8 261.7±8.2 257.5±8.0 270.2±8.4 262.4±8.1 3.11±0.28 3.14±0.29 2.12±0.33 2.45±0.36 1.33±0.23 1.52±0.29

3 討論

COPD是臨床常見慢性肺部疾病，其發病機制尚不明了，一般認為是由于氣道，肺實質和肺血管的慢性炎癥引起的氣道氣流受限，肺部過度充氣使殘氣量增加和吸氣容量下降，導致呼吸困難和運動能力受限[4]。本病的治療圍繞改善氣道阻力和減輕炎性反應進行，目標是控制癥狀、緩解病情進展，避免或緩解患者肺功能下降，改善患者生活質量，降低病死率。2007年我國COPD診療指南推薦穩定期中，重度COPD患者采用長期吸入長效β2受體激動劑，糖皮質激素聯合治療；COPD全球倡議指南建議重度肺功能損害患者聯合應用長效膽堿能受體拮抗劑治療。

舒利迭是丙酸氟替卡松和沙美特羅的混合吸入劑，沙美特羅是一種選擇性長效β2受體激動劑，起到控制癥狀、特別是夜間癥狀的作用，其主要針對性作用于氣道平滑肌，能有效控制組胺誘導的支氣管收縮，而且持續時間長達12 h之久。沙美特羅可減弱過敏原引起的速發與遲發反應，還可抑制前列腺素D2、白三烯等炎癥介質的釋放，起到與糖皮質激素不一樣的抗炎作用。丙酸氟替卡松是一種糖皮質激素，有強效且與沙美特羅不同的抗炎作用，能改善肺功能和預防病情惡化。本藥既可以舒張支氣管，改善肺功能，又可以抑制肺部炎性反應，其減輕患者癥狀和阻止病情進展同時又不損害腎上腺儲備功能，且吸入用藥沒有全身用藥時的不良反應。國內外研究表明沙美特羅與丙酸氟替卡松聯合應用能有效降低COPD患者血清可溶性細胞間粘附分子-1及可溶性E-選擇素水平，還能抑制參與破壞氣道和肺實質的CD8+細胞和CD68+巨噬細胞的表達，具有更強的抗炎效果[5-6]。噻托溴銨是一種新型長效的第二代抗膽堿能藥物，是選擇性抗膽堿能類支氣管擴張劑，能選擇性阻斷M1及M3受體，松弛支氣管平滑肌，產生作用持久的支氣管擴張效果，還具有降低炎性細胞反應、改善肺功能、緩解病情進展的作用[7]。噻托溴銨起效相對緩慢，但長期規律吸入，效果顯著。國外研究表明噻托溴銨能減輕氣體閉陷，增加深吸氣量，提高FEV1谷值和峰值，還可以改善靜息和運動時的肺過度充氣狀況，緩解呼吸困難，提高運動耐量，改善生活質量[8]。因此本藥是COPD全球倡議指南推薦COPD維持治療的一線藥物。研究已表明將β2受體激動劑、抗膽堿能藥物和糖皮質激素三種藥物聯合吸入COPD，可以增強支氣管擴張療效，還兼顧糖皮質激素的協同作用，從不同機制入手改善COPD患者的肺功能，提高治療效果[9-10]。

本研究對單用沙美特羅/氟替卡松和沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨聯用治療中重度COPD患者的肺功能及6 min步行距離和MMRC評分進行對比分析。結果顯示，觀察組治療后6個月肺功能FEV1、 FCV、FEV1/FCV和FEV1%Pred均呈上升趨勢，且不同時間點觀察組FEV1、FCV、FEV1/FCV和FEV1%的預測值均較對照組高，提示兩者聯合用藥改善肺功能的效果優于單用舒利迭治療。同時，本研究對治療前后觀察組和對照組在6MWD、MMRC的評分進行比較，兩組均較治療前改善。治療后兩組患者6MWD及MMRC評分均隨著時間延長而逐漸上升，且觀察組優于對照組，提示單用舒利迭及舒利迭和思力華聯合治療對中重度COPD均能有效，聯合用藥效果更佳，與其他相關研究結果一致[11-12]。

綜上所述，沙美特羅/氟替卡松與噻托溴銨聯用治療中重度COPD，從多方面、多角度、不同機制入手，改善患者肺功能、緩解呼吸困難癥狀以及增加運動耐量，從而改善其生活質量，值得推廣應用。

[1]Keating GM.Tiotropium bromide inhalation powder:a review of its use in the management of chronic obstructive pulmonary disease [J].Drugs,2012,72(2):273-300.

[2]李建華.慢性阻塞性肺疾病穩定期的藥物治療進展[J].中國煤炭工業醫學雜志,2012,15(3):465-468.

[3]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2013, 36(4):255-264.

[4]Zhang J,Deng L,Xiong X,et al.Effect of tiotropium bromide on expression of CD(8)(+)CD(25)(+)FoxP(3)(+)regulatory T cells in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease[J].J Huathong Univ Sci Technolog Med Sci,2011,31(4):463-468.

[5]宋高峰,楊文東.舒利迭治療慢性阻塞性肺疾病患者療效及血清sE-SLT、sICAM-1的變化[J].現代醫藥衛生,2011,27(16): 2458-2459.

[6]Bourbeau J.Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammationin COPD:arandomisedcontrolledtrial[J].Thorax,2007, 62:938-943.

[7]姜 鋒,李曉明,張 慶.國產噻托溴銨粉吸入劑對穩定期中重度COPD患者的臨床療效[J].中國老年學雜志,2012,32(3):506-508.

[8]Tashkin DP,Celli B,Senn S,et al.A 4-year trial of tiotropiumin chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2008, 359:1543-1554.

[9]遲玉敏,杜俊鳳,姜明明,等.沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯合吸入在重度、極重度COPD穩定期中的應用[J].中國呼吸與危重監護雜志,2012,11(4):322-325.

[10]Mittmann N,Hernandez P,Mellstr?m C,et al.Cost effectiveness of budesonide/formoterol added to tiotropium bromide versus placebo added to tiotropium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease:Australian,Canadian and Swedish healthcare perspectives[J].Pharmacoeconomics,2011,29(5):403-414.

[11]侯小華,張秀華,曹書華,等.噻托溴銨聯合舒利迭對老年中重度COPD患者臨床癥狀積分及肺功能的影響[J].中國老年學雜志, 2012,32(7):1503-1504.

[12]遲玉敏,金 梅,杜俊鳳,等.噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松吸入對穩定期COPD患者血清炎癥細胞因子及肺功能的影響評價[J].臨床肺科雜志,2013,18(12):2294-2295.

Comparative study of effect of Salmeterol/Fluticasone only and Salmeterol/Fluticasone in combination with

Tiotropium Bromide in treatment of moderate-severe chronic obstructive pulmonary disease. YE Jian-hua, CHEN Xiong,ZHANG Jing.Department of Respiratory Medicine，Longgang People's Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518172,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the curative effect of Salmeterol/Fluticasone only and Salmeterol/Fluticasone in combination with Tiotropium Bromide in treatment of moderate-severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsSixty-eight patients with moderate-severe COPD were randomly divided into observation group (36 cases)and control group(32 cases).The observation group was given Salmeterol 50 μg/Fluticason 500 μg, comined with Tiotropium Bromide;the control group was given only Salmeterol 50 μg/Fluticason 500 μg.The course were both 6 months.Indexes of lung function,6-minute walk distance(6MWD)and modified medicalresearch council (MMRC)were measured before and after treatment.ResultsWith the time prolonged,all indexes of lung function were improved,and the indexes in observation group were all better those in control group(P＜0.001).Rising tendency of 6MWD and MMRC score was found in both groups after treatment,and the tendency in observation group was more obvious than that in control group(P＜0.001).ConclusionSalmeterol/Fluticasone in combination with Tiotropium Bromide are more effective than only Salmeterol/Fluticasone in treatment of patients with moderate-severe COPD, which can improve the lung function,exercise tolerance and symptoms of dyspnea.

Chronic obstructive pulmonary disease;Salmeterol/Fluticasone;Tiotropium Bromide

R563

A

1003—6350（2014）23—3455—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1351

2014-06-10)

葉建華。E-mail：yejianhua19@126.com