復方羊毛脂尿素乳膏的制備及穩定性考察和臨床應用

李 成，巫小娟，蔡柳清，路 偉，曾繁濤，吳遠婷

(1.深圳市福田區人民醫院藥劑科，廣東 深圳 518033；2.嘉應學院醫學院，廣東 梅州 514015)

復方羊毛脂尿素乳膏的制備及穩定性考察和臨床應用

李 成1，巫小娟1，蔡柳清1，路 偉1，曾繁濤1，吳遠婷2

(1.深圳市福田區人民醫院藥劑科，廣東 深圳 518033；2.嘉應學院醫學院，廣東 梅州 514015)

目的制備水包油型非離子復方羊毛脂尿素乳膏，考察其穩定性，并驗證其治療皮膚皸裂的臨床效果。方法以羊毛脂和尿素為主藥，以非離子型乳化劑司盤-60和吐溫-60為配對乳化劑，以單硬脂酸甘油酯為穩定劑，采用反相快速加入法制備O/W型乳劑；通過離心試驗、耐寒耐熱試驗、留樣觀察、pH值、乳滴粒徑等考察其穩定性；并以尿素乳膏作對照，觀察臨床療效。結果制備的乳膏細膩、均勻、穩定，易于涂布及洗除；穩定性試驗均符合規定；臨床療效優于尿素乳膏。結論按本處方及制備工藝所得乳膏質量合格、性質穩定，所建立的質控方法可靠，臨床療效好。

復方羊毛脂尿素乳膏；制備；穩定性；臨床應用

尿素乳膏是《中國醫院制劑規范.第二版》收載的常用乳膏，用于魚鱗病、手足皸裂及皮膚干燥等[1]，但臨床治療某些頑固性手足皸裂及皮膚干燥癥時效果不佳。在某些民間治療方法中，筆者發現使用羊油作為原料治療效果不錯，據此，開發一種以羊毛脂和尿素為主藥、水包油型復方羊毛脂尿素乳膏。本文設計了3種處方，其中一種離子型乳化劑對，另兩種非離子型乳化劑對，并選用不同比例的固態成分，通過對成品性狀、pH值、乳滴粒徑、耐寒熱試驗、離心試驗、過敏試驗和刺激性試驗，選出質量合格的產品，并與尿素乳膏做對照，用于治療嚴重的手足皸裂和皮膚干燥癥，臨床療效確切，效果優于尿素乳膏，報道如下：

1 儀器與試藥

JJ-1型可調速電動攪拌機(深圳天南海北有限公司)，TGL-16G高速臺式離心機(上海安亭科學儀器廠)，LRH-150B型生化培養箱(廣東省醫療器械廠)，pHS-3C數字pH計(雷磁儀器廠)，AG285電子天平(瑞士梅里達)，UV-2201型紫外分光光度計(日本島津)。尿素乳膏(天津藥業集團新鄭股份有限公司，批號：1304171)，羊毛脂(湖南爾康制藥有限公司，批號：20121001)，尿素(湖南爾康制藥有限公司，批號：20121215)，硅油、甘油、黃凡士林、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯為藥用級，其余均為分析純。

2 處方及制備方法

2.1 處方 根據乳化劑的性質和人體皮膚的生理特性，在前期大量實驗的基礎上，初步選擇了一種離子型和兩種非離子型乳膏作為備選處方，組成見表1。

表1 處方組成(g)

2.2 制備方法 采用反相快速加入法[2-3]。取羊毛脂、硬脂酸、硅油、凡士林、十六醇、單硬脂酸甘油酯、三乙醇胺(或司盤-60、吐溫-60)，尼泊金乙酯(或山梨醇)加熱熔融，然后保持溫度75℃～80℃；另取甘油、尿素、水，加熱至75℃～80℃，并略高于油相溫度。在攪拌下，快速將水相一次性傾入油相中，快速均質攪拌乳化3～15 min，然后適當慢速攪拌至冷卻凝固即得。

3 穩定性考察

3.1 性狀 3個處方均可得到均勻、細膩、美觀的黃色乳膏，且易于涂布和洗除，但軟硬程度上有差別。1號處方軟硬適中，涂布感覺稍油膩；2號處方稍硬，涂布不如1號處方；3號處方軟硬適中，涂布感覺稍濕潤。以1號和3號處方為適宜處方。

3.2 pH值測定 取乳膏5 g完全均勻分散在25 ml水中，測定pH，結果處方1 pH值為7.8，處方2 pH值為6.5，處方3 pH值為6.6。以2號和3號處方為適宜處方。

3.3 乳滴粒徑測量 取適量乳膏置載玻片上，以少量生理鹽水稀釋，于10×10倍顯微鏡下觀察測量，結果平均粒徑為：1號處方為20 μm，2號處方為30 μm，3號處方為30 μm。3個處方均適宜。

3.4 耐寒試驗 取乳膏置-15℃條件下恒溫24 h，恢復室溫后，觀察外觀性狀及顯微鏡下觀察乳滴，結果3個處方外觀性狀均無明顯變化；3個處方在顯微鏡下均未觀察到邊緣模糊的乳滴。3個處方均適宜。

3.5 耐熱試驗 取乳膏置55℃和60℃條件下恒溫24 h，觀察外觀性狀及顯微鏡下觀察乳滴，結果3個處方外觀性狀均無明顯變化；處方2和處方3在60℃條件下，顯微鏡下觀察到1～2個邊緣模糊的乳滴。3個處方均適宜。

3.6 離心試驗 分別取乳膏10 g盛于10 ml離心管內，分別在4 000 r/min和8 000 r/min離心15 min，結果3個處方均未分層，且外觀性狀未發生明顯變化。3個處方均適宜。

3.7 刺激性試驗和過敏試驗 按《新藥(西藥)臨床前研究指導原則(藥理、毒理)》相關規定，考察刺激性和過敏性。結果除1號處方在刺激性試驗動物大白兔破損皮膚顯示略微紅斑反應外，其余處方在完整和破損皮膚均無紅斑和水腫反應及致敏現象。以2號和3號處方為適宜處方。

綜合上述，結合人體皮膚的生理特性，宜選用3號處方。

4 臨床應用

4.1 一般資料 將60例皮膚皸裂患者按年齡、性別、皮損程度隨機分成兩組，其中治療組30例(復方羊毛脂尿素乳膏)，對照組30例(尿素乳膏)。

4.2 治療方法 用溫水洗凈患處，吸干水分后分別涂上對應的乳膏，每天3～4次，2周為一個療程。每3 d記錄一次病情及不良反應。

4.3 療效判斷標準 ①痊愈：裂口愈合，痛覺消失，皮膚恢復光澤、彈性；②顯效：裂口明顯改善，痛覺減輕，皮膚光澤明顯恢復；③好轉：裂口有所改善，痛覺稍微減輕，皮膚光澤部分恢復；④無效：裂口不愈合，皮損無明顯改善或加重。以痊愈和顯效計算總有效率。

4.4 結果 治療組30例：痊愈26例，顯效2例，好轉2例，無效0例；對照組30例：痊愈21例，顯效4例，好轉3例，無效2例。治療組總有效率為93.3%，對照組總有效率為83.3%，治療組比對照組療效明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)。

5 討論

5.1 尿素的作用 尿素有角質層水合作用、止癢作用、促進皮膚穿透作用，能使皮膚角蛋白溶解變性，增加滲透壓，保持皮膚中的水分，從而使皮膚軟化，減輕皮膚皸裂癥狀，防止皮膚干裂和皸裂[4-5]。臨床上用15%尿素乳膏來治療手足皸裂，但是長期使用會出現不良發應如過敏、瘙癢等。尿素乳膏在臨床有廣泛的應用，但在一些重癥頑固性皮膚皸裂及干燥癥方面效果欠佳。

5.2 羊毛脂的臨床應用基礎 通過民間中醫秘方利用羊油作為原料治療頑固性重癥皮膚皸裂的臨床基礎，查閱相關文獻，羊毛脂為羊毛上附著的一種脂肪含膽固醇和羥膽固醇及三萜類和其脂肪醇，對皮膚無不良作用，是優良的潤膚基質，易被皮膚吸收[6-7]；它不僅通過阻滯外表水分的損失起潤濕作用，而且使這些水分乳化，故可以作為保濕劑和緩沖劑，可以讓皮膚光滑柔嫩；它可吸收大約30%的水，具有良好的潤滑作用，通過延遲，而不是完全組織水分透過表皮層來維持皮膚通常的含水量；羊毛脂也是一種良好的透皮促進劑。

5.3 尿素與羊毛脂結合的優勢 復方羊毛脂尿素乳膏，結合了尿素軟化皮膚，增進角質層水合作用，且添加羊毛脂作為主藥，含量高達25%，它對皮膚無不良作用，是優良的潤膚基質，能很好的維持皮膚通常含水量這兩者的特性，用于臨床上治療手足皸裂、角質型濕疹、魚鱗病等，特別是治療重癥頑固性皮膚皸裂及干燥癥有良好的效果。

5.4 劑型選擇與制備工藝 在劑型方面，選擇了O/W型乳膏，比水溶性及油脂性軟膏更能發揮劑型優勢，O/W型乳膏劑對皮膚表面的分泌物有親和力、不妨礙皮膚表面水分的蒸發，涂布后舒適且易于洗除，且處方中大比例的羊毛脂及油相又能很好的水合角質層、軟化皮膚。

在乳化劑方面，選擇混合非離子型乳化劑。使用單一乳化劑不僅要求用量大，刺激性大，而且產品質量不穩定。有文獻指出[7]，使用混合乳化劑能使油相、水相連接得更充分、乳膏性質更穩定。本實驗選用不同HLB值表面活性劑作為配對乳化劑，并以單硬脂酸甘油酯作為穩定劑，結果所得產品質量更好。并且選用中性的司盤-60和吐溫-60組成乳化劑對，比弱堿性的胺皂和十二烷基硫酸鈉組成的乳化劑對性質溫和，對皮膚無刺激。

根據工藝經驗報道[2-3]，對于非離子乳化劑，一般采用反相快速加入法，并強烈均質攪拌，較傳統的將內相加入外相的方法，由于有一轉相過程，所得內相顆粒較小，乳膏細膩、均勻，質量穩定。

[1]中華人民共和國衛生部藥政局.中國醫院制劑規范(西藥制劑第二版)[S].北京:中國醫藥科技出版社,1995:140-141.

[2]沈美意.逆相轉型法配制橄欖油尿素乳膏[J].海峽藥學,2011,23 (11):19.

[3]趙東坤.新型尿素乳膏制備工藝的研究[J].中國實用醫藥,2011,6 (16):144-146.

[4]蘇玉萍,王艷麗,周亞麗.20%尿素乳膏的制備及臨床療效觀察[J].中國社區醫師(醫學專業),2012,14(311):195

[5]汪 科.尿素酸軟膏治療手足皸裂癥臨床研究[J].中國藥物應用與監測,2004,(3):4-6.

[6]顧莉琴.化妝品學[M].北京:中國商業出版社.2000:194.

[7]羅明生,高天惠.藥劑輔料大全[M].成都:四川科學技術出版社, 1993:277.

Preparation of compound lanolin urea cream and investigation of its stability and clinical application.

LI Cheng1,WU Xiao-juan1,CAI Liu-qing1,LU Wei1,ZENG Fan-tao1,WU Yuan-ting2. 1.Department of Pharmacy,the People's Hospital of Futian District of Shenzhen,Shenzhen 518033,Guangdong,CHINA;2.Medical College of Jiaying University, Meizhou 514015,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo prepare a nonionic compound lanolin urea cream of the oil in water type and investigate its stability,and to verify its clinical efficacy for the treatment of chapped skin.MethodsThe O/W compound lanolin urea cream was prepared by fast-adding reversed phase preparation method with urea and lanolin as principal components,non-ionic emulsifier span-60 and tween-60 as paired emulsifier,and glycerol monostearate as stabilizer. The stability of cream was evaluated by centrifugation test,cold and heat resistant test,sample observation test under room temperature,pH,droplet size.The clinical efficacy of cream was verified with urea cream as a reference preparation.ResultsThe prepared cream was stable,uniform in color,homogeneous,exquisite and easy to spread and wash out.The results of stability test were in accordance with the regulations of SFDA.The clinical efficacy of the prepared cream was better than that of urea cream.ConclusionThe formulation and preparation technology of compound lanolin urea cream is optimal and feasible.The prepared cream has a good stability and controllable quality.The cream has excellent clinical efficacy and is worthy of wide use in clinical practice.

Compound lanolin urea cream;Preparation;Stability;Clinical application

R986

A

1003—6350（2014）23—3512—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1370

2014-05-20)

李 成。E-mail：lichengwanli@163.com