國內外運動訓練對成年大腦海馬的影響綜述

方春露，魏 源

（廣州體育學院，廣東 廣州 510000）

國內外運動訓練對成年大腦海馬的影響綜述

方春露，魏 源

（廣州體育學院，廣東 廣州 510000）

采用文獻資料法對運動訓練對大腦海馬齒狀回（Dentate Gyrus/DG）、CA1、CA2、CA3區的神經元樹突的數量、密度、長度等形態變化，運動訓練影響海馬發揮生理功能的腦源性神經營養因子（BDNF）、Ca2+、酪氨酸激酶受體(TrkB)等介質，以及各生理因子信號通路的研究進展進行綜述。為進一步研究有氧運動訓練對FMRP蛋白表達的影響及其對海馬神經元可塑性的影響，進一步探究飲食與體育鍛煉的關系提供理論參考。

大腦海馬；運動訓練；腦源性神經營養因子；齒狀回

在神經解剖學上，把位于腦區顳葉內，且為腦邊緣系統的組成部分，具有記憶和空間定位的功能，形態似“海馬”的區域稱為海馬組織[1]。阿茲海默病患者海馬組織機能異常，表現為無方向知覺且記憶衰退的癥狀。大腦有缺氧癥狀的患者海馬區常伴隨著損傷痕跡[2]。學者們根據海馬組織的機能特征，將海馬組織劃分為齒狀 回（Dentate Gyrus/DG）、CA1、CA2、CA3 4個 主要區域。哺乳動物大腦海馬組織不同區域（DG、CA1、CA2、CA3區）的神經干細胞在生命過程中不斷生成神經元，運動訓練對海馬組織神經元的再生具有重要影響，且不同程度地影響著齒狀回（Dentate Gyrus/DG）、CA1、CA2、CA3 4個主要區域神經元的再生及其機體功能[3-9]。

通過文獻資料法查閱20多篇國內外關于“運動訓練”、“大腦海馬”、“齒狀回”方面的文獻，論述運動訓練對海馬神經元機體功能的影響，進一步探究有氧運動訓練對FMRP蛋白表達的影響，揭示對敲除控制FMRP蛋白表達的基因后有氧運動對海馬神經元可塑性的影響，探索飲食與體育鍛煉的關系對人體健康發展的重要意義。

1 運動訓練對成年大腦海馬DG、CA1、CA2、CA3區神經元形態的影響

Kuczewski等[4]通過動物實驗證實了海馬神經元的樹突能夠釋放腦源性神經營養因子（BDNF），運動訓練能夠增加腦源性神經營養因子的mRNA水平，促進腦源性神經營養因子（BDNF）的生成，BDNF促進突觸發生[5-7]，而且其附加的分泌物質促成CA3區神經元前體的形成[8]，加快基底樹突的分化和軸突的分支，生理選擇性地增加海馬CA3區神經元的頂樹突，促進DG區顆粒細胞發出新的向CA3區蔓延的軸突[9](圖2,blue axons)，CA3神經元可能為突觸源性生長提供營養支持，并促使與苔狀纖維突觸的連接，被運輸到苔狀纖維的BDNF通過PI3 K信號分子機制增加CA3區神經元的腦源性神經營養因子mRNA量，從而促進CA3區神經元BDNF的樹突突觸的形成[10]。運動訓練增加海馬CA3區和DG區神經元的突觸蛋白I含量，增加在CA3區的錐體神經元樹突的長度和密度[11-12]。

動物小鼠實驗（實驗組：8只成年雄性小鼠進行60 d的運動訓練；對照組：8只成年雄性小鼠不進行運動訓練）的實驗結果見圖1。

圖1－1 小鼠海馬DG區BrdU陽性細胞的共焦圖像

圖1－2 細胞數量

由圖1-1可以看出參加運動訓練的成年小鼠海馬DG區BrdU陽性細胞（BrdU標記為紅色)的形態學與安靜組的相比有明顯差異。大多數被BrdU標識的細胞在實驗組和對照組的成年小鼠均表現NeuN陽性，但是參加運動訓練的成年小鼠海馬DG區生成了更多新的神經膜條。由統計學分析大腦海馬DG區的細胞數量得條形圖(圖1－2)，可知實驗組和對照組的成年小鼠海馬DG區的細胞數量存在顯著性差異（P＜0.05）。

經過動物小鼠實驗證明海馬區DG-CA3軸作為抗抑郁治療的主要生物基[5、13]。由動物實驗得圖2 。

圖2 海馬齒狀回（DG）神經營養的模型

在圖2中，從齒狀回（DG區）的顆粒細胞內釋放的腦源性神經營養因子是紅色的，然而從海馬CA3區神經元內釋放的腦源性神經營養因子是藍色的。運動訓練與抗抑郁藥刺激齒狀回內顆粒細胞產生和分泌腦源性神經營養因子，被運送到苔狀纖維內的腦源性神經營養因子將會進一步支持樹突的分裂（圖2修改了僅抗抑郁藥起神經營養作用的模型）。

成年大腦海馬齒狀區（GD區）神經再生是一種構造活動,在大腦海馬齒狀區顆粒下層生成新細胞。成年哺乳動物的大腦海馬每天有數以千計的新顆粒細胞產生，細胞具體數值取決于運動訓練和生理內環境。當細胞成熟時，將會從海馬齒狀區（GD區）顆粒下層向外遷移到細胞層的邊緣，顆粒細胞的內層（Inner Granule Zone：IGZ）和外層（Outer Granule Zone：OGZ）均存在神經再生[13]。

由圖3可得知，是否參加運動訓練，其神經再生的狀況是有所差異的，主樹突的數量、樹突的復雜程度和樹突總長度在海馬齒狀回顆粒下層（The Subgranular Zone：SGZ）是最低的，在顆粒細胞內層略高，在顆粒細胞外層則最高。尤其顆粒細胞的內層（Inner Granule Zone：IGZ）和顆粒細胞的外層（Outer Granule Zone：OGZ），參加運動訓練的樹突分支數的平均值、樹突總長度值與未參加運動訓練的樹突分支數的平均值、樹突總長度值存在顯著性差異（P＜0.05）。在顆粒下層單一的、不成熟的樹突通常會發展成一個主樹突，而顆粒細胞外層的顆粒細胞主樹突的數量增加較快,樹突復雜性增強，樹突總長度增加。

在所有的顆粒細胞區新增的細胞中有1個或2個主要的樹突細胞的比例將會增加。這些細胞的樹突將會變得更加復雜且其樹突總長度整體有所提升，顆粒細胞樹突形態可能反映著1個細胞的年齡以及在顆粒細胞層的位置。齒狀回的細胞層的所有區域均能看到細胞分裂與未成熟的細胞。

圖3－1 樹突分支數的平均值

圖3－2 樹突總長度

運動訓練能夠增加成年大腦海馬CA1區、CA3區和GD區神經元的數量,改變新生顆粒細胞的樹突結構，增加錐體神經元“樹突網絡”的復雜性，確保完整的神經回路，而CA2區神經元的長度、密度以及其樹突的網絡結構均無明顯差異。

2 運動訓練對成年大腦海馬區神經元機體功能的影響

2.1 分子機制的研究 S.Vaynman等[14]研究運動訓練影響成年大腦海馬區域神經突觸可塑性的分子機制，腦源性神經營養因子（BDNF）在調解運動訓練對突觸可塑性的影響可能發揮主要作用。已有學者通過動物實驗發現BDNF可調節mRNA水平，其水平可至兩極端，且研究了對神經元機體功能有重要調節影響的物質——環磷酸腺苷反應結合蛋白（cAMP-response element binding proteins，CREB）和突觸蛋白I，以調節基因的轉錄和影響突觸傳遞2種方式來調節神經元的機體功能。BDNF可提高CREB蛋白與突觸蛋白I的mRNA水平，可增加其酪氨酸激酶受體(TrkB)，運動訓練能使機體通過介質反饋回路，增強BDNF對突觸可塑性的影響，使用分子或是離子注攝法運用信號回饋通路實驗和Taqman探針法反向轉錄為RNA聚合酶反應(rt -pcr)量化。

S.Vaynman等[14]研究了運動訓練提高BDNF、TrkB、CREB以及突觸蛋白I的mRNA水平,冬氨酸受體，鈣或鈣調蛋白的蛋白激酶II與有絲分裂原激活蛋白激酶,調節BDNF這一介質誘導海馬區神經元再生的影響。運動訓練通過調節海馬組織中BDNF mRNA水平、CREB的活性、 MAPK的活性，通過影響與基因轉錄調控和突觸功能息息相關的分子，如NMDA-R、CAMKII、MAP-K等分子，以BDNF信號通路塑造海馬區神經元[14]。

Famer等[15]通過動物實驗觀察到運動訓練過程中轉化為神經元的細胞百分比，這表明不同的運動干預對細胞分裂有著不同程度的影響效果，在早期的研究中，在試管中用成年小鼠的海馬組織切片實驗發現運動訓練能加強海馬組織DG區LTP的能力，Famer等[15]發現用Water Treatment Plant Sludge(WTPS)實驗法誘導體內產生機體感應程序，僅能夠感應參加過長期的運動訓練的小鼠的LTP，當應用一個更強的條件刺激時，觀察到參加過運動訓練的成年小鼠比安靜組的成年小鼠具有更強的STP和LTP作用。這2個生理機制的主要區別是刺激的頻率達到各種不同的閾值。在較強的機體感里可達100 hz閾值，而較弱的機體感應可達400 hz閾值[15]。

Raffaella等[16]用基因芯片技術（也稱陣列技術）檢測主觀運動3 d、7d、28 d后1 176種基因在大腦中的表達，Taqman探針RT-PCR(逆轉錄+熒光定量PCR)實驗和核糖核酸酶保護分析實驗量化選擇性表達的基因，突觸前遞質釋放裝置的發育成熟和突觸后受體的轉運是中樞神經系統突觸發育過程中非常重要的2個方面。

調控突觸后受體轉運突觸蛋白I、突觸結合蛋白、突觸融合蛋白、細胞外信號調節激酶、MAPK ERK(絲裂原活化蛋白激酶mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號通路、Ca2+/鈣調蛋白蛋白激酶信號傳導通路，Ca2+分裂酶原、胞外信號調節激酶I和胞外信號調節激酶II、蛋白激酶C（PKC）轉錄調節因子（CREB），谷氨酸系統中的有關基因受N-methyl-D-天冬氨酸受體NMDAR-2 ANMDAR-2 B和興奮性氨基酸載體EAAC1的調控，雖然基因與γ-氨基丁酸(GABA)系統被抑制，但GABA受體、谷氨酸脫羧酶GAD65、BDNF是唯一的可持續上調的營養因子，大多數調控基因的因子均與BDNF有相互作用，在運動訓練誘發海馬神經元的塑造過程中BDNF起著決定性的作用，基因表達的時域剖面上似乎暗示著運動訓練方能開通特殊的分子通道，在進行急性或慢性的運動訓練后CaM-K信號系統均能被激活，但是在進行長期的運動訓練后，MAP-K 系統才能被激活。

2.2 Ca2+的特定作用 運動訓練可以刺激鈣代謝激素，由于突觸感應閾、T-type、Ca2+通道能夠產生孤立的Ca2+的峰值，提高血鈣水平，促進快速Na+的動作電位，Ca2被運送到大腦，通過Ca2的鈣調素依賴系統，促進大腦中多巴胺（DA）的合成，進而改善大腦的生理功能，降低各種神經退行性疾病的發生率，目前已經有研究證實了運動能夠有效減輕帕金森病、老年性癡呆的癥狀[17]。

2.3 大腦海馬區域的學習、記憶、意識機能 S. Vaynman等[14]提出：不斷地學習提高了成年大腦海馬區域的神經元再生能力；相反，成年大腦海馬神經元的再生提高了學習能力。新生成的神經元可能促進學習這一特定機能，且海馬區的大小與學習和記憶能力有關。成年大腦海馬區域中新生的顆粒細胞在主動和被動膜生理屬性上明顯不同于老化的顆粒細胞。成年大腦海馬組織內新生的神經元的生理功能長時程增強（LTP）的能力比老化的神經元的LTP強，新生成的神經元對促進突觸的可塑性表現出獨特的機制,這對于形成新的記憶是很重要的。

Gabriele等[18]研究表明：尤其在運動訓練過程中，BDNF能夠循環利用，增強海馬組織記憶與學習的機體功能，BDNF且能延緩隨年齡增大而學習、記憶、認知能力的衰退，促進受損大腦的機體功能的快速恢復。

Nazan Uysal等[19]的動物實驗的研究表明：成年小鼠參加運動訓練，并未改變大腦海馬區細胞的凋亡實況，以增加海馬區細胞密度的方式提高大腦的認知能力，提高空間記憶能力。

Suk等[20]的動物實驗研究表明：成年小鼠參加運動訓練可以抵抗壓力對大腦海馬區神經元的抑制作用，保持愉悅心情。

3 進一步探究有氧運動訓練對FMRP蛋白的影響

3.1 探究有氧運動訓練對FMRP蛋白表達的影響 目前已經有文獻報道FMRP蛋白與海馬發揮空間記憶密切相關，但有氧運動訓練對FMRP蛋白表達的影響尚未見報道。

3.2 探究有氧運動訓練對敲除控制FMRP蛋白表達的基因的小鼠的神經元的可塑性的影響 尚未見文獻報道過有氧運動訓練對敲除控制FMRP蛋白表達的基因的小鼠的神經元的可塑性的影響。觀察海馬CA1、CA2、CA3、齒狀回（Dentate Gyrus/DG）區域的神經元切片（顯微鏡成像），從形態學的角度對比分析有氧運動訓練對正常鼠與敲除鼠的神經元的影響，明晰其影響具有重要意義。

3.3 飲食與體育鍛煉的關系 很大程度上，人體通過消耗如Omega-3脂肪酸或植物多酚類的天然產物來強化體育鍛煉對大腦的“凈化作用”。飲食和體育鍛煉之間存在著潛在的協同作用，其可以激活大多數的信號通路，提高神經元的再生能力和細胞存活能力，增強突觸可塑性，提高心血管機體功能。營養對大腦功能可能有直接影響，體育鍛煉的效果可以通過補充膳食來增強。對大腦最好的保養可能取決于體育鍛煉和消耗天然產品。某種天然產品可增強體育鍛煉對大腦的積極作用。未來的研究可以把重點放在具有單個或多個活性分子且能夠提高大腦的認知能力的天然物質上，并可選擇最有可能的天然化合物進行深入地探究。飲食和體育鍛煉之間的潛在協同作用是否存在于大多數的細胞中，以及其分子機制均有待進一步明確。

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Summary on Influence of Domestic and Overseas Sports Training to Adult Hippocampus

FANG Chun-lu, WEI Yuan
(Guangzhou Institute of Physical Education, Guangzhou 510500, Guangdong China）

Adopting method of literature consultation, this thesis summarizes variation of neuronal dendrite quantity, density and length in hippocampus dentate Gyrus/DG, CA1, CA2 and CA3 caused by sports training. This paper also studies mediums like brain derived neurotrophic factor (BDNF), Ca2+、tyrosine kinase receptor (TrkB) affecting physiological function of hippocampus, as well as research progress of physiological signal path. To further study effect of aerobic exercise training to FMRP protein expression, and its effect to plasticity of hippocampal neuron, so as to provide reference to further exploration of relationship between diet and physical exercise.

hippocampus; sports training; brain derived neurotrophic factor; dentate gyrus

G804.21

A

1004－7662(2014 )12－0088－05

2014－11－06

科技部科研院所專項資金項目“高準確度運動能量消耗模型構建及樣機研制”（項目編號：NO 2013 EG145136）。通信作者：魏源。

方春露，碩士研究生，研究方向：體育教育訓練學。