老年男性冠心病患者血清睪酮水平與內(nèi)皮功能的關(guān)系

龔群林，章紫燕，陳似俊

(1同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院，上海200090;2上海華山醫(yī)院東院;3天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院)

心血管疾病已成為威脅人類健康的主要原因。近年來發(fā)現(xiàn)，男性成為冠心病的獨立危險因素，睪酮與男性動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生呈負相關(guān)，提示低睪酮水平與心血管疾病的發(fā)生有一定關(guān)系［1］。睪酮可改善脂代謝及抑制炎癥因子的表達，從而抑制AS的發(fā)生、發(fā)展。最近大量研究表明，冠心病患者血清非對稱二甲基精氨酸(ADMA)水平增高，并且與內(nèi)皮功能不全和AS程度具有明顯的相關(guān)性。本研究旨在探討老年男性冠心病患者血清睪酮水平及其與內(nèi)皮功能指標ADMA、一氧化氮(NO)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2012年12月在同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的男性患者124例，年齡65～80歲。其中冠心病62例(冠心病組)，經(jīng)冠狀動脈造影或有典型心絞痛癥狀并經(jīng)心電圖、冠狀動脈 CT 證實;年齡(73.4 ±6.9)歲，合并高血壓14例、高脂血癥27例、高尿酸血癥19例、腹型肥胖11例。非冠心病患者62例(對照組)，經(jīng)病史詢問及心電圖檢查或曾行冠狀動脈造影正常;年齡(72.2±7.4)歲，合并高血壓15例、高脂血癥25例、高尿酸血癥17例、腹型肥胖10例。兩組均排除嚴重感染、急性腦血管事件、心肌病、心力衰竭、嚴重心律失常、糖尿病及前列腺癌去勢術(shù)后、肝腎功能不全及周圍血管疾病，其一般資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 抽取患者早晨空腹8 h以上靜脈血分別注入3支試管內(nèi)各5 mL，37℃恒溫保存30 min;再以4 000 r/min離心后分離出血清，取上清液1 mL分裝EP管并予標號，并于－70℃冰箱凍存?zhèn)溆谩⒋郎y血清樣本常溫下復(fù)融，采用ELISA法測定血清睪酮，儀器采用德國Bayer公司生產(chǎn)的ACS:180SE型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。血清NO檢測采用雙抗體夾心法，血清ADMA測定采用固相夾心ELISA法。檢測過程嚴格按照試劑說明書操作。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計量資料用±s表示，組間比較用t檢驗;采用直線相關(guān)分析血清睪酮與NO、ADMA的關(guān)系。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清睪酮、ADMA、NO水平比較 見表1。

表1 兩組血清睪酮、ADMA、NO水平比較(±s)

表1 兩組血清睪酮、ADMA、NO水平比較(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.01

組別 n 睪酮(ng/L)ADMA(μmol/L)NO(mol/L)冠心病組 62 4.14 ±1.70* 391.02 ±14.16* 61.96 ±14.76*對照組62 5.21 ±0.86 377.56 ±17.46 86.42 ±16.86

2.2 血清睪酮與ADMA、NO的關(guān)系 直線相關(guān)分析顯示，冠心病組血清睪酮與ADMA水平呈顯著負相關(guān)(r= －0.474，P ＜0.01)，對照組血清睪酮與ADMA 水平無明顯相關(guān)性(r=0.110，P ＞0.05);冠心病組血睪酮與NO水平呈顯著正相關(guān)(r=0.456，P＜0.01)，對照組血清睪酮與NO水平呈正相關(guān)(r=0.429，P ＜0.01)。

3 討論

雄激素由睪丸間質(zhì)細胞及腎上腺皮質(zhì)合成與分泌，受下丘腦與垂體的負反饋系統(tǒng)所調(diào)節(jié)，主要包括睪酮和雙氫睪酮。循環(huán)中的睪酮大多數(shù)與性激素結(jié)合蛋白相結(jié)合，僅2% 的睪酮為游離睪酮。睪酮分泌水平出生后隨年齡增長而逐漸升高，25歲時達高峰，此后隨年齡逐漸下降［2］。在人體心臟、血管、腎臟等組織器官存在雄激素受體，睪酮可通過其受體直接作用于上述組織發(fā)揮作用［3］;并且，睪酮還能直接擴張血管，或促使內(nèi)皮細胞NO的釋放以擴張血管影響血壓［4］。NO具有舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖、防止血小板聚集以及減弱交感神經(jīng)張力等作用。在冠狀動脈疾病患者中，NO活性的減弱也導(dǎo)致冠狀動脈灌注量減少，可進一步促進心肌的缺血、缺氧。在血管損傷的動物模型研究中，使用NO供體及NO合酶(NOS)的基因療法能減輕血管損傷［5］。直到上世紀90年代，Vallance等才認識到甲基化精氨酸的生理學(xué)意義［6］。ADMA廣泛存在于組織和細胞中，通過精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶(PRMTs)甲基化作用，最終形成同型半胱氨酸。大量研究顯示，ADMA是一個獨立的冠心病危險因子［7］，AS患者血清中ADMA水平增高，并且與內(nèi)皮功能不全和AS的嚴重性相關(guān)［8］。研究表明，NOS抑制劑是內(nèi)皮舒張功能障礙的主要原因，內(nèi)源性抑制劑主要有ADMA。血清ADMA升高可能通過抑制NO的產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮細胞，加速AS的進程［8］。ADMA升高所致的血管內(nèi)皮功能障礙，通過給予L-精氨酸可恢復(fù)其功能，進一步說明了ADMA為NOS的的內(nèi)源性競爭性抑制劑。臨床試驗證實，生理量睪酮可作用血管內(nèi)皮細胞促進NO釋放，改善內(nèi)皮功能［9］，而低睪酮水平可降低血管內(nèi)皮功能而促進 AS 的發(fā)生［10］。Song等［11］研究也發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈造影證實為冠心病患者較正常對照組患者睪酮水平明顯降低。Montalcini等［12］研究表明，絕經(jīng)期婦女內(nèi)皮功能損傷不僅是雌激素水平下降，也是睪酮下降的結(jié)果，在雌激素替代治療基礎(chǔ)上補充睪酮能改善血管內(nèi)皮功能。睪酮作用內(nèi)皮細胞的機制可能有以下幾點:①內(nèi)皮祖細胞(EPC)在內(nèi)皮損傷時可形成新的內(nèi)皮細胞修復(fù)血管內(nèi)皮。新近研究發(fā)現(xiàn)，EPC存在雄激素受體，低水平睪酮可降低EPC數(shù)量或功能而影響內(nèi)皮功能［13］。②睪酮通過阻斷黏附因子的產(chǎn)生［14］而阻斷炎性細胞對血管內(nèi)皮的黏附，達到減輕血管內(nèi)皮損傷及抑制動脈粥樣硬化發(fā)展的作用。③睪酮直接作用于內(nèi)皮細胞，通過產(chǎn)生NO改善內(nèi)皮功能［15］。內(nèi)皮細胞表達釋放NO對抗去甲腎上腺素、內(nèi)皮素、血管緊張素等縮血管效應(yīng)［16］;也能通過抑制血管平滑肌增殖影響血管結(jié)構(gòu)，并且在動脈血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)中起重要作用。基于上述理論，如果我們假設(shè)睪酮能夠阻斷ADMA的產(chǎn)生，進而減輕ADMA對NO的競爭抑制作用，則可部分改善內(nèi)皮功能進而減輕動脈粥樣硬化的進展。本研究顯示，睪酮水平與NO呈明顯正相關(guān);與對照組比較，冠心病組中睪酮水平呈低水平狀態(tài)，ADMA水平升高，而在非冠心病組中睪酮水平與ADMA無明顯相關(guān)性。說明在老年冠心病患者中睪酮水平與ADMA呈明顯負性相關(guān)，睪酮水平能通過對ADMA的調(diào)節(jié)而影響內(nèi)皮功能的變化。所以，對老年男性冠心病患者，睪酮水平下降致ADMA升高，從而對NO逆向調(diào)節(jié)使NO釋放減少，成為導(dǎo)致AS發(fā)生率增加的可能機制之一，但其確切調(diào)節(jié)機制有待我們進一步研究。

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