IP方案化療對小細胞肺癌患者血清VEGF及內皮抑素的影響

魏 萍

(臨沂市腫瘤醫院，山東臨沂276001)

小細胞肺癌(SCLC)是肺癌的一種特殊類型，具有轉移早、復發快、病死率極高的特點。研究發現，肺癌血管新生和生長是腫瘤擴散、轉移的重要前提。血管內皮生長因子(VEGF)是重要的促腫瘤血管生成因子，內皮抑素是重要的血管生成抑制因子，二者相互拮抗、相互依存，共同調節血管生成。為探討IP化療方案對SCLC患者血清VEGF、內皮抑素的影響，我們進行了相關研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年11月～2013年1月在我院內科住院的初治SCLC患者45例(觀察組)，均經病理或細胞學檢查確診。其中男30例、女15例，年齡42～70歲、中位年齡54歲，吸煙37例、不吸煙8例。臨床分期為局限期17例，廣泛期28例;身體狀況評分0～l分;有可測量的病灶，預計生存期3個月以上，排除腦轉移者。另選同期健康查體者20例作為對照組，其性別、年齡與觀察組有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組用IP方案化療，即伊立替康(CPT-11)60 mg/m2靜滴，第 1、8、15天;順鉑(DDP)60 mg/m2分3 d靜滴，第1～3天;28 d為一周期，2個周期后評價療效。

1.2.2 檢測方法 抽取觀察組化療前后(對照組查體時)清晨空腹靜脈血5 mL，室溫放置30 min后，3 000 r/min離心10 min，分離血清1 mL，在 －80℃低溫下冷凍備用。采用ELISA法檢測血清VEGF、內皮抑素水平。

1.2.3 療效評價 參照RECIST標準評價療效:完全緩解(CR)為目標病灶消失;部分緩解(PR)為基線病灶長徑總和縮小≥30%;穩定(NC)為基線病灶長徑總和縮小但未達PR，或增加但未達進展(PD);PD為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。CR+PR+NC為臨床受益。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計量數據以±s表示，組間比較用t檢驗或方差分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組化療前與對照組血清VEGF、內皮抑素比較 觀察組化療前血清VEGF、內皮抑素分別為(568.93 ± 132.32)pg/mL、(121.95 ± 35.64)ng/mL，對照組分別為(115.54 ±23.27)pg/mL、(62.82±8.71)ng/mL，兩組 VEGF、內皮抑素比較 P均 ＜0.01。

2.2 SCLC患者血清VEGF、內皮抑素水平與臨床病理參數的關系 見表1。

表1 SCLC患者VEGF、內皮抑素水平與臨床參數的關系(±s)

表1 SCLC患者VEGF、內皮抑素水平與臨床參數的關系(±s)

注:與同類參數比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

性別男)30 562.51 ±112.90 120.53 ±42.90女15 580.68 ±130.12 124.51 ±43.15年齡(歲)≥60 20 576.25 ±105.31 117.65 ±35.22＜60 25 563.21 ±120.42 124.37 ±45.93是否吸煙吸煙 37 561.35 ±120.18 120.30 ±45.20不吸煙 8 601.88 ±134.85 129.32 ±44.35臨床分期局限期 17 487.90 ±106.14 134.65 ±35.30廣泛期 28 614.53 ±150.25＊＊ 114.28 ±25.65*

2.3 不同療效SCLC患者化療前后的血清VEGF、內皮抑素比較 見表2。

表2 不同療效SCLC患者化療前后的血清VEGF、內皮抑素比較(±s)

表2 不同療效SCLC患者化療前后的血清VEGF、內皮抑素比較(±s)

注:與同組化療前比較，*P＜0.01

臨床受益36化療前 566.77 ±142.25 120.95 ±30.12化療后 471.23 ±132.52* 145.23 ±46.61*PD 9化療前 576.87 ±152.63 125.15 ±34.66化療后)590.51 ±134.48 127.91 ±35.12

2.4 SCLC患者血清VEGF、內皮抑素水平與預后的關系 生存期以確診開始至死亡或末次隨訪時間，對SCLC患者平均隨訪19個月，其中死亡29例、存活16例，中位生存期為13.3個月。VEGF高于平均值(568.93 pg/mL)26例、中位生存期為12.0個月，低于平均值19例、中位生存期為14.8個月，兩者比較P＜0.01;內皮抑素高于平均值(121.95 ng/mL)20例、中位生存期為14.3個月，低于平均值25例、中位生存期12.2個月，兩者比較P＜0.05。

3 討論

目前，國內外發現了數十種內源性調節腫瘤血管生成的因子［1］，VEGF、內皮抑素是近年研究的熱點。VEGF在眾多血管生成因子中作用最強、專屬性最高，與腫瘤新生血管有關，在腫瘤生長、轉移中占重要地位。VEGF主要作用于血管內皮細胞使其增殖，在新生血管形成過程中起激活劑的作用［2］;還能增加血管通透性，尤其是對腫瘤血管較特異。其作用機制包括受體膜內片段的磷酸化、多個信號通路激活、腫瘤微血管分化及成型等［3］。肺癌中、高水平的VEGF主要由腫瘤細胞本身以及腫瘤浸潤的巨噬細胞和肥大細胞分泌，在外周血清中可檢測到。有研究發現，腫瘤患者血清VEGF來源與血小板相關［4］。Carmeliet等［5］報道，血清 VEGF 也可由炎細胞等物質所釋放。

內皮抑素由腫瘤組織產生，具有抑制血管生成的作用，其能下調許多與血管生成活性相關的信號通路，上調多種與抑制血管生成有關的基因。各種血管生成激活劑和抑制劑互相協助和整合，構成了復雜的信號網絡系統［6］。在實體腫瘤患者血清檢測到內皮抑素，反映其腫瘤的生長狀況［7］。

SCLC治療一直處于研究階段，近年研究發現CPT-11對其有很好的臨床療效。CPT-11是一種S期特異性喜樹堿類衍生物，高濃度時可破壞DNA轉錄。JCOG的研究顯示，CPT-11+DDP治療廣泛期SCLC 的療效優于 EP 方案［8］;但 Hanna等［9］進行的類似研究則認為，兩者在療效方面無統計學差異。總體來說，IP方案的療效不遜色于EP方案，目前IP方案是NCCN指南推薦的SCLC治療方案之一。

本研究觀察組VEGF及內皮抑素較對照組升高，但其水平與年齡、性別、吸煙與否無關，而與臨床分期有關。提示VEGF在SCLC浸潤、轉移中起重要作用，局限期內皮抑素高于廣泛期，與國內外文獻報道結果一致。本研究臨床受益者化療后VEGF下降，說明患者對化療敏感，其腫瘤負荷減少，腫瘤組織生成的VEGF減少，進入血循環的也減少，與理論相符。提示VEGF變化對化療療效評價有參考意義。另外，臨床受益者化療后內皮抑素升高，其升高原因可能與化療藥物的細胞毒作用有關，即在殺滅大量腫瘤細胞時釋放更多的蛋白水解酶，產生大量內皮抑素。

本研究顯示，SCLC患者血清VEGF、內皮抑素水平與預后密切相關，VEGF高表達者預后差，內皮抑素高表達者預后好，與文獻報道基本一致［10］。其原因可能為當VEGF分泌增多時腫瘤細胞增殖，患者生存期短;內皮抑素分泌增多時腫瘤血管生長變慢、浸潤轉移較少發生，患者生存期長。因本研究單因素分析VEGF、內皮抑素水平與SCLC患者預后的關系存在局限性，故有待進一步研究證實。

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