創新藥物技術轉移模式探索

程永浩

(中國醫學科學院、北京協和醫學院藥物研究所,北京 100050)

創新藥物技術轉移模式探索

程永浩

(中國醫學科學院、北京協和醫學院藥物研究所,北京 100050)

創新藥物研發能力標志著一個國家生物醫藥產業發展水平的高低。隨著“十一五”重大新藥創制措施的實施,我國的創新藥物研究開發有了重大的進展,但是與世界醫藥強國相比還有很多差距。通過與西方發達國家對比分析,發現我國創新藥物研究開發及技術轉移存在的問題和原因,建議發揮我國天然藥物研究得天獨厚的優勢,建立有中國特色的創新藥物研究開發體系,逐步形成以企業投入為主、政府扶持為輔、科研單位積極支持的產、學、研相結合,與國際接軌的創新藥物研發體系和創新藥物的技術轉移產業化模式,必將加快我國創新藥物的研究開發及技術轉移。

創新藥物;研究開發;技術轉移;研發體系

生物醫藥產業是一項重要的高新技術產業,體現了多學科交叉的高新技術創新與集成,是新世紀科技和經濟國際競爭的戰略制高點之一,是繼信息產業之后世界經濟中又一個新的戰略主導產業。生物醫藥產業受到各國政府和企業界的高度關注,全球醫藥市場多年來呈現持續快速發展態勢,從2001年的3 930億美元增長到2009年的8 200億美元,增速顯著高于同期國內生產總值(GDP)[1]。據艾美仕預測,我國生物醫藥市場到2020年將成為僅次于美國的全球第二大生物醫藥市場。近年來,隨著國家一系列鼓勵自主研發、創新藥物政策的相繼出臺,生物醫藥產業面臨著前所未有的發展機遇。尤其是國家生物醫藥重大專項的提出,實現了中國藥物研究和醫藥產業由仿制為主向自主創新為主的歷史性、戰略性轉變。“十一五”是我國新藥創制的重要拐點,研制出一批具有自主知識產權的重大創新藥物品種,部分創新藥物品種質量明顯提升,接近國際先進水平。筆者就我國創新藥物研究開發和技術轉移模式加以探討。

1 創新藥物研究開發過程及特點

1.1 創新藥物研究開發4階段

1.1.1 新藥發現研究 靶標研究:確定治療的疾病目標和作用的環節和靶標,是創制新藥的出發點;藥物篩選:靶標選定以后,要建立生物學模型,以篩選和評價化合物的活性;先導化合物發現:先導化合物又稱新化學實體,是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物;先導化合物優化:由于發現的先導化合物可能具有作用強度或特異性不高、藥動學性質不適宜、毒副作用較強、化學或代謝上不穩定、成藥性差等缺陷,需要對其結構進行優化;候選化合物確認:經過對先導化合物優化,最終獲得優良的化合物,即候選藥物而進入開發階段。

1.1.2 臨床前研究 候選化合物確定后就進入正式臨床前研究開發階段。藥學研究:包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量控制指標、穩定性等研究。藥效學研究:研究藥物的生化、生理效應及機制以及劑量與效應之間的關系,確定藥物預期用于臨床治療目的的藥理作用,闡明藥物作用部位和機制,內容包括藥物作用基本類型、藥物作用的選擇性、藥物作用的量效關系、藥物的治療作用與不良反應、藥物的作用機制。藥物代謝研究:通過動物體內、外和人體外的研究方法,揭示藥物在體內動態的變化規律,闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程及特點。毒理學研究:即藥物非臨床安全性評價,包括急性毒性實驗、長期毒性實驗、特殊毒性實驗、局部毒性實驗、免疫原性實驗、藥物依賴性實驗、毒代動力學實驗等相關的實驗。旨在通過實驗找出藥物的毒性劑量,確定藥物安全劑量范圍,發現毒性反應,找出毒性靶器官,為下一步臨床試驗提供依據。臨床試驗申請:完成藥物臨床前研究后,申請人向所在地的省級食品藥品監督管理部門報送申請藥物臨床試驗的申報資料。如果申報資料真實,符合相關規定,經國家食品藥品監督管理總局技術審評、現場核查及檢驗,符合相關規定發給藥物臨床試驗批件,允許藥物進行Ⅰ期臨床試驗。

1.1.3 臨床試驗研究[2]

1.1.3.1 Ⅰ期臨床試驗 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗,觀察人體對試驗藥物的耐受程度和藥代動力學,為制定給藥方案提供依據。一般要求最低病例數20～30例,試驗確定藥物的安全劑量范圍,以及藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、藥物的作用持續時間等項目。

1.1.3.2 Ⅱ期臨床試驗 初步評價藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性,為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。一般要求最低病例數100例,分兩個階段進行。第一階段是劑量探索階段,初步確定安全、有效的劑量;第二階段是按照隨機盲法對照的臨床試驗,確定藥物的有效性,并初步確定不良反應。

1.1.3.3 Ⅲ期臨床研究 藥物治療作用確證階段:該階段進一步驗證對目標適應證患者的治療作用和安全性,評價利益與風險關系,為藥物最終注冊申報獲得批準上市,提供充分的依據。Ⅲ期臨床是擴大的臨床試驗,要求具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗,一般受試藥最低病例數為300例。

1.1.3.4 新藥上市申請 完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗后,統計、分析綜合所有的臨床試驗數據,申請人向所在地的省級食品藥品監督管理部門報送申請新藥證書及生產批件的申報資料。如果數據能夠證明藥物的安全性和有效性,經國家食品藥品監督管理總局技術審評、現場核查及檢驗,符合相關規定發給新藥證書,批準新藥正式上市。

1.1.4 新藥上市、臨床應用 獲得新藥證書及生產批件后,新藥可以被醫師用于處方,應用于臨床。生產企業需要向國家食品藥品監督管理總局提交階段性報告,包括所有的不良反應報告和一些質量控制記錄。同時要求新藥做進一步的Ⅳ期臨床試驗研究,考察在廣泛性使用的條件下的療效和不良反應,評價藥物的長期療效。見圖1。

1.2 創新藥物研究開發特點[3]

1.2.1 周期長 從以上創新藥物研究開發過程可以看出,創新藥物從發現先導化合物到最后批準投產上市需要經過漫長的過程,而且,研究開發的周期越來越長。新藥研發一般需要10～15年。

1.2.2 高投入 由于創新藥物研究開發過程復雜漫長,加之對新藥的安全性要求越來越高,使得新藥研究開發的資金投入不斷升高。在美國開發一個創新藥物往往要投入8～10億美元,中國創新藥物研究開發也在千萬元人民幣以上。

圖1 創新藥物研究開發過程

1.2.3 高風險 創新藥物研發風險大,淘汰率高。一個化合物從初篩到最后批準上市并占領市場,一般都是從上萬個化合物中篩選出來的。因此,一旦新藥項目開發失敗,上億的研發投入無法挽回,對企業的影響巨大。

1.2.4 高收益 創新藥物研究開發雖然風險很大,新藥項目成功上市,就會給企業帶來巨大的經濟效益,藥品實行專利保護,企業享受定價權,獨家生產占領市場。一般一種新藥品上市后2～3年即可收回投資,形成技術壟斷優勢,利潤回報能高達10倍以上。

2 創新藥物技術轉移的特點及存在的問題

2.1 創新藥物原始創新不足,基礎研究缺乏 我國目前政府投資基礎研究與國外相比較低,基礎研究薄弱,創新性不足,雖然創新藥物相關的研究論文逐年上升,但創新藥物上市及處于各期臨床研究的候選藥物數量很少。1998年至2008年間,美國、歐盟、中國及印度創新藥物研發上市數據可以看出[4],美國一直保持領先地位,歐盟國家緊隨其后,我國創新藥物研發有了一定進展。隨著“十一五”重大新藥創制措施的實施,我國的創新藥物研究開發有了重大的進展,現正處在由模仿創新向自主創新轉變過渡階段。

2.2 創新藥物研發投入嚴重不足 現階段,創新藥物研發投入逐年上升,1975年一個新藥產品的研發費用為1.38億美元,2006年卻高達13.18億美元,為1975年的約10倍。2004年至2009年間,全球藥品研發費用也呈上升趨勢,2004年為476億美元,而2009年增至653億美元。2009年美國制藥企業研發費用為458億美元,研發占銷售額比例自2000年以來在18%以上,且自2003年起一直呈上升趨勢。歐洲制藥行業協會聯盟成員企業研發費用占銷售額比例近年來也都在17%以上[5]。2008年,中國研發費用占GDP的百分比為1.34%,醫藥制造業研發經費投入強度(與主營業務收入之比)為1.74%。

我國的創新藥物研發投入存在著巨大的差距。我國政府資助創新藥物研發相對西方發達國家支持力度低。我國生物醫藥企業規模小、數量多、行業集中度低、經濟效益較為低下,年銷售額上百億元人民幣的企業很少,投入創新藥物的研究開發的資金不足,嚴重制約我國創新藥物研究開發。其次,我國風險投資、社會融資發展時間短,不敢貿然投入資金進入生物醫藥產業。這就導致我國創新藥物研究開發投入不完整,沒有形成優勢互補的投入支撐體系,經費投入嚴重的不足,無法滿足創新藥物研發高額、長期的經費需求。難以形成創新藥物研發的技術鏈條,即最終新藥上市,獲得利潤回報給投資者,從而形成互惠互利、多贏的投入、開發、上市、獲利的完整、良性投入體系。

2.3 創新藥物研發主體錯位 醫藥企業是美國醫藥產業創新體系的主體,是美國醫藥產業創新的主力軍[6]。據美國藥品研究和制造商協會(the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA)和美國投資咨詢公司(Burrill&Company)的報道,2006年美國制藥公司和生物技術公司研究開發投入高達552億美元,較2005年的518億美元增長了34億美元,創造了歷史新高。PhRMA 2007年度報告, 2006年其成員公司新藥研究開發投入約430億美元,占美國全國新藥研發投入的約80%,2005年新藥研究開發投入為399億美元,2006年的投入比2005年增長31億美元。全球制藥十強研發投入,1997年為154億美元,2007年達560億美元,2008年達562億美元,2009年達626億美元,2010年646達億美元,2011年達657億美元,2011年比1997年增長3.3倍。

2006年世界研發投入最多的前10位制藥公司中有5個美國制藥公司,分別是輝瑞、強生、先靈、安進和禮來。這10家制藥公司新藥研發的平均強度為25.93%,其中先靈公司研發強度高達47.06%。由此可見美國制藥公司在創新藥物研發的主體地位。

我國制藥企業研發投入雖然有所增加,但創新藥物研發投入強度卻一直徘徊在3%。2001年至2004年醫藥制造業R&D強度平均值為2.6%,遠遠低于發達國家10%～20%的水平。2005年,我國醫藥行業全部研發經費內部支出只有43.4億元人民幣。而美國輝瑞公司當年的研發投入就達到74.42億美元,這一家公司的研發投入是我國全部產業研發投入的約12倍。

由此可見,發達國家創新藥物研究開發的主體是制藥企業,大學、科研機構關注基礎研究。但我國生物醫藥的基礎研究及創新藥物研究開發主要集中在大學、科研機構。主要原因:我國的醫藥工業實力薄弱,無力投入巨資進行創新藥物研究開發。另外,高層次人才主要集中在大學科研院所。創新主體的錯位,造成了創新藥物研究開發嚴重的脫離市場,致使制藥企業創新藥物研究開發嚴重滯后,制約我國創新藥物研究開發及技術轉移。

2.4 創新藥物市場轉化、產業化機制體系不完善 由于我國科研院所承擔的科研項目基本是國家重大項目、自然基金,與市場需求相差較遠,我國生物醫藥科研機構與制藥企業之間聯系合作相對過少,缺乏市場機制及相關溝通平臺支持,同時科研機構產業化資金和市場運作能力及機制缺乏,使得創新藥物研究開發產業化滯后,導致很多研究停留在科研成果及論文階段,沒有及時的產業化進入市場而形成新藥品種和現實的生產力。

3 創新藥物技術轉移模式探討與對策

3.1 建立中國特色的創新藥物研發體系,促進創新藥物技術轉移產業化 我國中醫藥學以及各少數民族醫藥歷史悠久,天然植物資源豐富,我國天然藥物研究有得天獨厚的優勢。像青蒿素、雙環醇、丁苯酞研究開發,就是以中藥和天然植物為基礎,進行有效成分分離提取,進一步結構優化研究開發成創新藥物。

芹菜籽古醫書記載具有降血壓作用,中國醫學科學院藥物研究所科研人員對其有效成分進行全面研究,分離提取出丁苯酞,并進行了全合成,發現其具有治療缺血性腦卒中的藥理作用。臨床試驗進一步證明,丁苯酞治療缺血性腦卒中療效顯著,毒副作用小,與目前國內外上市及文獻報道的新藥相比有著獨特的優勢,成為繼青蒿素、雙環醇之后中國第三個擁有自主知識產權的創新藥物。

這些創新藥物充分發揮我國中藥的優勢,集合分子生物學、生物合成、結構生物學、蛋白組學、功能基因學、計算機和生物信息學等學科建立有中國特色的創新藥物研究開發體系,從而加快我國藥物研究平臺建設與國際接軌,使我國的創新藥物臨床前研究及臨床試驗規范化并與國際接軌,得到國際的認可。

通過我國“十一五”“十二五”國家“重大新藥創制”專項的實施,截至2010年9月底,在“重大新藥創制”專項支持下,我國已有16個品種獲得新藥證書,20個品種提交新藥注冊申請;10多個自主研發的新藥在發達國家進行了臨床試驗,18個品種完成全部研究工作,36個品種處于Ⅲ期臨床研究階段,96個品種處于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究階段;近200個品種處于臨床前研究階段,近500個候選藥物正在研究之中。部分新藥研發的創新性和質量明顯提升,已接近國際先進水平。其中,近2/3的新藥是我國在世界上首次確定化學結構、作用靶點的一類新藥[7]。初步達到自主研制的創新藥物走向國際,創新藥物研發平臺與國際互認,大幅度提升我國創新藥物研究開發及產業化水平,造就了一批藥物研究開發人才,初步形成了擁有近5 000人的國家藥物創新體系與隊伍。為形成中國特色的創新藥物創新體系打下堅實基礎,促進了創新藥物的技術轉移和產業化,加速了我國生物醫藥產業的快速發展。

3.2 建立以市場為導向、企業為主體的創新藥物研究開發、技術轉移新模式 創新藥物研究開發一定要符合市場的需求,為臨床應用服務,才能為市場所接納,成功轉化為生產力。科研院所必須加強與國內外生物醫藥企業的合作,了解企業真實的需求,做好國內外生物醫藥市場調查研究工作。從開發立項開始,強調立項依據的科學性,把市場需求和社會需求放在首位,減少盲目性;在項目實施過程中,根據市場需求,適時調整研發方向及研發策略,提高創新藥物技術轉移產業轉化能力。根據我國制藥企業創新研究開發現狀,從科研院所為新藥研發主體向以制藥企業為新藥研發主體轉化,不能一蹴而就。近期內,應堅持品種開發以企業為主、技術平臺建設以科研院所為主的體系,并以科研院所改制為契機,促進大院大所與大企業的有機結合和重組,優勢互補,集新藥開發所需的技術、人才、資金、管理等要素為一體,形成新藥創新的中堅力量,改變企業技術開發力量薄弱落后的局面。通過國家政策導向,利用政策促進企業的研發與效益的良性循環,最終促使企業成為新藥開發和創新的主體,發揮企業創新研究開發的主體作用,企業依靠科技進步和創新產品,促進長遠發展,激發企業對科技成果應用的內在需求,最終形成以市場為導向、企業為主體的創新藥物技術轉移模式,加快創新藥物技術的產業化,促進我國生物醫藥產業的可持續發展。

3.3 建立產、學、研結合的中國特色創新藥物的技術轉移模式 我國產、學、研聯合模式應是企業與科研院所按照“利益共存、風險共擔、優勢互補、共同發展”的原則,在發揮各方優勢的情況下,雙方長期合作研究開發。其特點是科研院所與企業之間是長期、連續、緊密的合作。產、學、研聯合體應有一個良好的運行機制,各方責、權、利明確到位,真正使合作各方風險共擔、利益共享、協同發展。國內外實踐表明產、學、研聯合體是一種行之有效模式。制藥企業與國家級科研院所形成產、學、研緊密的有機的結合,集合創新藥物研究開發所需的科研、技術、人才、產業、市場、資金及管理等要素為一體,促進制藥企業人才技術開發,使制藥企業真正成為創新藥物開發和創新的主體,形成研究-開發-臨床-申報-生產-市場的良性循環的開發聯合體,極大地加快了創新藥物研究開發及技術轉移和產業化。

例如:中國醫學科學院藥物研究所與江蘇恒瑞制藥集團長期合作成立聯合實驗,雙方共同確定研究開發環氧化酶2抑制藥。中國醫學科學院藥物研究所負責目標化合物設計合成,初步生物活性評價;江蘇恒瑞制藥集團負責動物體內活性評價、后續開發及臨床試驗工作。恒瑞醫藥股份有限公司具有市場、產業、資金管理的優勢,保障技術及資金的充分投入;中國醫學科學院藥物研究所發揮人才及技術儲備的優勢,把握目標化合物的活性、藥代學及安全性等成藥性評價。雙方充分發揮各自的優勢,共擔風險。企業作為創新藥物開發主體,主導研究開發及產業化的進程,加快了創新藥物研究開發和技術轉移。經過十余年合作研究開發的藥物艾瑞昔布已于2011年成功上市,成為產學研合作研究開發創新藥物及技術轉移成功案例。

3.4 建立完善創新藥物研究開發的投融資體系,促進創新藥物技術轉移 創新藥物研究開發具有高投入、高風險、高回報和周期長的特點,因此在創新藥物研究開發投入中,政府的公益性資助起著非常重要的基礎和引領作用。制藥企業作為創新主體研發投入金額巨大,有時亦無法滿足創新藥物研發的費用需求。當今,科技創新已經進入市場化和金融投資機構相結合的時代,除了政府和企業科研投入以外,需要風險投資、天使基金等各種方式募集的社會資金,形成政府、企業、風投相互補充,多元化、多層次的創新藥物研發經費投入體系,才能有效地保障創新藥物研發的高額、長期的經費投入需求。

隨著我國“重大新藥創制”重大專項的實施,政府的投入,帶動引導科研院所和制藥企業開展創新藥物研究。在此基礎上,應該進一步完善我國創新藥物研發投入體系,建立政府、企業、風險投資及社會資金多渠道的投融資體系。進一步改革“國家科技重大專項”“973”“863”和“科技支撐計劃”,以及“自然科學基金”的科技經費投入機制,優化資源配置。完善稅收激勵機制,實施有利于加強自主創新基地能力建設的財稅、金融政策,從經濟上鼓勵企業實施創新開發。完善風險投資、天使基金等投融資體系,積極探索引導社會資金投入的長效機制,發揮資本市場對創新藥物的研究開發的促進作用。通過建立多元化的創新藥物研發的投融資體系,必將加快我國創新藥物的研究開發及技術轉移。

4 結束語

發揮我國天然藥物研究有得天獨厚的優勢,集合分子生物學、生物合成、結構生物學、蛋白組學、功能基因學、計算機和生物信息學等學科建立有中國特色的創新藥物研究開發體系,加快我國藥物研究平臺建設與國際接軌。引導社會資金投入的長效機制,發揮資本市場對創新藥物的研究開發的促進作用,建立政府、企業、風投及社會資金相互補充的的創新藥物研發的投融資體系,逐步形成以企業投入為主、政府扶持為輔、科研單位積極支持的產、學、研相結合,與國際接軌的創新藥物研發體系和創新藥物的技術轉移產業化模式。必將加快我國創新藥物的研究開發及技術轉移。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.041

R951

C

1004-0781(2014)08-1113-05

2014-01-13

2014-02-17

程永浩(1963-),男,河北靈壽人,副研究員,博士,研究方向:藥物研究開發。電話:(0)13269163139,E-mail: chengyh@imm.ac.cn。