運動可能通過下調腎臟Notch-1信號改善Ⅱ型糖尿病大鼠腎功能

朱洪竹，肖國強，朱梅菊

運動可能通過下調腎臟Notch-1信號改善Ⅱ型糖尿病大鼠腎功能

朱洪竹1，肖國強2，朱梅菊1

目的：觀察有氧游泳運動對Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟損傷的改善效果，并探討其可能的機制。方法：45只4周齡健康雄性SD大鼠，隨機抽取10只為正常對照組，基礎飼料喂養；其余35只經高糖高脂喂養5周后，配合腹腔注射STZ（35 mg/kg.bw）誘導建立Ⅱ型糖尿病大鼠模型；7周后，將成模大鼠隨機分為糖尿病安靜組和糖尿病運動組，每組14只。3組大鼠均采用基礎飼料喂養；糖尿病運動組大鼠進行8周有氧游泳運動；正常對照組、糖尿病安靜組2組大鼠均自由活動，不施加任何干預。結果：（1）8周有氧游泳運動后，糖尿病運動組腎臟在電鏡下的形態表現為腎小球三層結構較清晰，基底膜增厚不明顯，足突融合減少，溶酶體增多現象等均有一定程度減少，較糖尿病安靜組有明顯改善；（2）糖尿病運動組血糖濃度和24 h UA排泄量較糖尿病安靜組顯著降低（分別為P＜0.05或P＜0.01）；（3）糖尿病運動組腎皮質Jagged-1、Val1744NICD和Hes-1蛋白的表達較糖尿病安靜組均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01）。結論：運動可提高Ⅱ型糖尿病大鼠腎功能，改善大鼠腎臟損傷，可能與其下調Ⅱ型糖尿病狀態下激活的Notch-1信號通路有關。

Ⅱ型糖尿病；有氧運動；腎臟損傷；Notch-1信號通路；動物實驗

Ⅱ型糖尿病引起的腎臟病變以腎小球濾過屏障損害為主要特征，與進展性腎小球硬化關系密切，是導致糖尿病患者死亡的重要原因。

腎小球足細胞是糖尿病腎病變特征性標志——蛋白尿發生發展的中心靶標[1]。糖尿病狀態下，高血糖可活化Notch-1信號，其在腎小球足細胞內的激活有可能是包括糖尿病腎病變在內的腎小球疾病的一個新的發病機制[2]。運動可降低血糖，保護糖尿病大鼠腎功能[3]。運動的腎保護作用是否依賴其對Notch-1信號的調節，目前尚不清楚。有關Notch-1信號與運動抗糖尿病腎臟損傷方面的報道尚無，且國內外運動醫學領域有關Notch-1信號的研究甚少。本研究通過高糖高脂飼料喂養加腹腔注射低劑量鏈脲佐菌素（STZ）誘導建立Ⅱ型糖尿病大鼠模型，觀察運動對Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟病變的改善效果，并對其作用機制進行探討，以期探尋運動保護糖尿病腎臟新的作用靶點，為糖尿病腎臟病變運動療法的開展提供新的理論基礎。

1 研究材料與方法

1.1 實驗動物

45只雄性SD大鼠，4周齡，SPF級，體重（140±20）g，購自中國科學院上海實驗動物中心湖南斯萊克景達實驗動物公司，許可證號SCXK（湘）2009-0004。大鼠分籠喂養，5只/籠，自由飲食和飲水，動物房溫度（22±0.3）℃，濕度50%～60%。每日保持12 h光照，動物房每周紫外線消毒1次。高糖高脂飼料（Co60輻照大鼠無菌顆粒料）組成：20%蔗糖、10%豬油、5%蛋黃粉、0.5%膽酸鹽、1%膽固醇、63.5%常規飼料，購于廣東省中醫藥大學實驗動物中心。

1.2 模型建立與動物分組

參照REED等[4]方法建立Ⅱ型糖尿病大鼠模型。SD大鼠購進后，適應性喂養1周后，隨機分為正常對照組（10只）和造模組（35只）。正常對照組大鼠以標準嚙齒類普通飼料常規喂養，造模組大鼠以高糖高脂飼料喂養。5周后，造模組經口服葡萄糖耐量實驗和胰島素敏感性實驗確定存在胰島素抵抗后，禁食12 h后按35 mg/kg.bw[5]劑量腹腔注射STZ，對照組大鼠同等條件下以同等劑量的檸檬酸-檸檬酸三鈉緩沖液注射。STZ注射3天和7天后，尾靜脈采血測定血糖，以隨機血糖≥16.7 mmol/L為暫成模標準。高血糖大鼠繼續觀察1周后，再次測量血糖，以隨機血糖仍≥16.7 mmol/L為造模成功[6]。剔除未達標和死亡大鼠，共有28只成模大鼠，將成模大鼠隨機分為糖尿病安靜組（14只）和糖尿病運動組（14只）。實驗過程中，2組大鼠死亡7只，至實驗末，糖尿病安靜組余10只，糖尿病運動組余11只。

1.3 運動方案

參照PLOUG等[7]方法結合預實驗經驗，建立大鼠無負重有氧游泳運動方案。運動前1周，先讓大鼠進行10 min/天（5天/周）的適應性游泳。正式運動時間為，第1周30 min/天，第2周45 min/天，第3周起60 min/天，每周6天，維持此運動量連續運動8周結束。圓形游泳池規格100 cm×80 cm×80 cm，水深45 cm，水溫維持在（31±1）℃[8]。每桶3～4只大鼠，采用人為驅趕的方式讓大鼠保持持續游泳，個別大鼠游泳中若出現疲勞狀態，則予以短暫性休息，但所有運動大鼠保證每次游泳總時間不變。

1.4 主要試劑

免抗鼠Jagged-1和Hes-1均為多克隆抗體，購于北京博奧森公司；免抗鼠Val1744 NICD多克隆抗體購于英國abcam公司；大鼠尿微量白蛋白ELISA測試盒購于美國RB公司；STZ、戊二醛購于美國Sigma公司；鋨酸、醋酸鈾為英國Johnson Matthey化學有限公司；環氧樹脂Epon 812為上海樹脂廠；枸櫞酸鈾為北京化工廠。

1.5 實驗取材與指標檢測

1.5.1 實驗取材 8周運動干預停止36 h后，過夜禁食12 h，麻醉處死大鼠。大鼠麻醉前一天代謝籠留取24 h尿液，留尿期間禁食不禁水，記錄尿量體積后從中取3 mL，離心（2 000 r/min，10 min），棄去下層沉渣和殘留物，存于-80℃冰箱待測24 h尿微量白蛋白指標。依次以10%的水合氯醛（劑量：0.35～0.40 mL/kg）麻醉大鼠，打開腹腔，迅速摘取兩側腎臟，去除雙腎包膜后，分離腎皮質，取大鼠左側腎臟髓質交界處皮質部分，迅速置于電鏡固定液（4℃預冷，2.5%戊二醛溶液）中，切成1 mm3大小組織數塊，用玻璃吸管轉移到標本瓶中，用作透射電鏡檢查。另取部分腎皮質，標記分裝后放入液氮保存以做Western-blotting檢測。

1.5.2 指標檢測 （1）電鏡標本制備及觀察。常規方法制作電鏡標本，Tecnai G2 S-Twin透射電鏡（美國，FEI公司）主要觀察腎小球內皮細胞、基底膜、足細胞等形態結構。（2）血糖，采用生化法（德國，ECOM-F1624型半自動生化分析儀）。（3）24 h尿微量白蛋白，ELISA酶聯免疫法（芬蘭，352型酶標儀）。（4）Jagged-1、Val1744NICD、Hes-1指標Western-blotting檢測。

稱取100 mg大鼠腎皮質組織，加入PIPA裂解液（PMSF臨用時再加），勻漿充分，離心（4℃，12 000 rpm×10 min），取上清。BCA法總蛋白定量：取25 ug總樣品電泳后，將蛋白轉移到硝酸纖維膜（PVDF膜）；10%脫脂奶粉封閉液封閉2 h或過夜，加免抗鼠一抗孵育，各抗體工作濃度是Jagged-1（1：500），Val1744 NICD（1：1 000），Hes-1（1：500）；二抗室溫反應1 h。洗膜充分后依次曝光、顯影、定影、掃描。用EC3凝膠電泳成像分析軟件（America）系統記錄每條蛋白電泳帶的灰度值，進行定量分析。目的蛋白相對含量=目的蛋白（OD）/內參GAPDH（OD）。

1.6 數據處理

所有實驗數據以均數±標準差（Mean±SD）表示，采用SPSS16.0統計軟件進行統計學分析。2組間比較采用兩樣本均數T檢驗，多組比較采用單因素方差分析，Plt;0.05為顯著性差異，Plt;0.01為極顯著性差異。

2 實驗結果

2.1 各組大鼠血糖濃度的變化

干預前，糖尿病安靜組和糖尿病運動組2組大鼠血糖濃度高于正常對照組（Plt;0.01）；干預后，糖尿病運動組血糖濃度自干預第4周起呈下降趨勢，第6周血糖較對應周糖尿病安靜組進一步降低，第8周降低更為明顯（Plt;0.05），而糖尿病安靜組血糖仍處于較高水平（Plt;0.01）（見表1）。

2.2 各組大鼠24 h尿微量白蛋白的變化

干預前，糖尿病安靜組和糖尿病運動組2組大鼠的24 h尿微量白蛋白（UA）排泄量均顯著高于正常對照組（Plt;0.01）；干預后，糖尿病安靜組24 h UA排泄量表現出隨病程延長逐漸增加，而糖尿病運動組自干預第6周起較糖尿病安靜組大鼠呈下降趨勢，至第8周降低更為明顯（Plt;0.01）（見表2）。

2.3 電鏡觀察結果

電鏡下，正常對照組大鼠腎小球基底膜內、中、外3層結構清晰，厚度均勻，足細胞排列規劃、整齊，足突分布均勻未見融合（見圖1）；腎小管（近曲段）上皮細胞核呈圓形，線粒體排列緊密（見圖2）。糖尿病安靜組腎小球3層結構不清，基底膜厚薄不均，呈節段性增厚，足細胞排列紊亂，足突融合增加等（見圖3、圖4）；腎小管上皮細胞線粒體腫脹，胞質內可見增多的溶酶體和小空泡，細胞凋亡等（見圖5）。鏡下顯示，與糖尿病安靜組比較，糖尿病運動組腎小球基底膜尚均勻一致，足突只見部分融合，基底膜增厚不明顯等（見圖6）；腎小管上皮細胞線粒體腫脹、溶酶體增多現象明顯改善（見圖7）。

表1 各組大鼠血糖濃度的變化/mmol·L-1Table1 Changes of the blood glucose concentrations of rats in various groups/mmol·L-1

表2 各組大鼠24 h尿微量白蛋白的變化/mg·24 h-1Table2 Changes of the excretion of microalbuminuria of rats in various groups/mg·24 h-1

圖2 正常對照組腎小管（×3 900）Figure2 Normal control group renal tubules（×3 900）

圖3 糖尿病安靜組腎小球（×5 800）Figure3 Diabetic control group renal glomerulus（×5 800）

圖4 糖尿病安靜組腎小球（×9 700）Figure4 Diabetic control group renal glomerulus（×9 700）

2.4 各組大鼠腎皮質Jagged-1、Val1744NICD、Hes-1蛋白表達的變化

與正常對照組相比，糖尿病安靜組腎皮質Jagged-1、Val1744NICD和Hes-1蛋白的表達都明顯增加（Plt;0.01）；與糖尿病安靜組相比，糖尿病運動組腎皮質Jagged-1、Val1744NICD和Hes-1蛋白的表達均顯著降低（Plt;0.05或Plt;0.01），但仍高于正常對照組（Plt;0.01）（見表3，圖8～圖10）。

圖5 糖尿病安靜組腎小管（×18 500）Figure5 Diabetic control group renal tubules（×18 500）

圖6 糖尿病運動組腎小球（×5 800）Figure6 Diabetic exercise group renal glomerulus（×5 800）

圖7 糖尿病運動組腎小管（×18 500）Figure7 Diabetic exercise group renal tubules（×18 500）

表3 干預第8周末各組大鼠腎皮質Notch-1信號通路關鍵蛋白的相對表達量（n=3）Table3 The relative protein expression of the components of Notch-1 signaling pathway of the renal cortex of rats in various groups after the intervention of the 8thweek（n=3）

圖8 各組大鼠腎皮質Jagged-1蛋白相對表達量的變化Figure8 Changes of the relative protein expression of Jagged-1 of the renal cortex of rats in various groups

3 討論

3.1 有氧運動對Ⅱ型糖尿病大鼠腎功能和腎臟結構損傷的影響

尿微量白蛋白（microalbuminuria，簡稱UA）是目前臨床作為診斷糖尿病早期腎臟病變的標準，反映腎臟結構及功能的早期受損或輕度受損[9-10]。本研究結果顯示，干預前，糖尿病安靜組和糖尿病運動組2組的24 h UA排泄量未見明顯統計學差異，但均明顯高于正常對照組（Plt;0.01）。說明，5周的高糖高脂飲食飼喂的胰島素抵抗大鼠誘發糖尿病時，在干預前大鼠腎臟結構和功能已發生變化，隨著血糖的逐漸增高，進一步加重對腎臟的損害。對腎臟超微結構的檢測結果表明，電鏡下的糖尿病安靜組大鼠出現了腎小球，3層結構不清，基底膜呈節段性增厚，足細胞排列紊亂，足突融合增加等病理變化特征。這進一步從形態學方面佐證了本研究的模型大鼠已出現腎臟早期損害[11]。

經有氧游泳運動干預8周后，糖尿病運動組24 h UA排泄量和腎組織形態變化均較糖尿病安靜組有明顯改善，提示運動能提高Ⅱ型糖尿病大鼠腎功能，減輕腎臟損傷。POORTMANS等[12]指出，運動誘導的蛋白尿直接與運動強度有關，而不是運動時間。過度或急性運動可減少腎臟有效血流量和腎小球濾過率，引起蛋白尿的排泄增加，腎功能受損，腎臟出現損害[3]；規律運動可減少蛋白尿的排出，改善腎功能，保護腎臟[13]。本研究結果與前人研究報道[13]相一致。

圖9 各組大鼠腎皮質Val1744NICD蛋白相對表達量的變化Figure9 changes of the relative protein expression of Val1744NICD of the renal cortex of rats in various groups

圖10 各組大鼠腎皮質Hes-1蛋白相對表達量的變化Figure10 changes of the relative protein expression of Hes-1 of the renal cortex of rats in various groups

3.2 有氧運動改善Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟損傷的可能機制

Ⅱ型糖尿病引起的腎臟病變，同許多腎臟疾病一樣，是以腎小球濾過屏障損害和功能失調而引起的蛋白尿出現為早期主要特征[14]。濾過膜的改變是腎功能下降的關鍵因素，而位于濾過膜外側的足細胞是維持腎小球濾過膜結構與功能正常的關鍵細胞之一[14]。運動能有效改善Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟病變，其是否通過對足細胞的影響來實現？其作用機制是什么？目前研究尚不明確。

Notch-1信號通路是最近研究的一個新的通路。最新研究發現，其在腎小球足細胞內的激活有可能是包括糖尿病腎病變在內的腎小球疾病的一個新的發病機制[2]，而激活的Notch-1信號可促蛋白尿的發生和腎小球功能異常[2，14]。本研究發現，糖尿病安靜組腎皮質中，Val1744 NICD蛋白表達水平較正常對照組顯著增加。同時，Western-blotting方法也檢測到Jagged-1和Hes-1蛋白，其在糖尿病安靜組大鼠的表達較正常對照組大鼠均顯著增加，而在正常對照組腎皮質中均少見表達，這與先前研究[2]相一致。Notch（包括Notch-1）信號通路活化需要細胞與細胞的接觸，Notch受體與鄰近配體（如Jagged-1）結合后，導致Notch受體的一系列溶蛋白性裂解，最后釋放有活性的Notch胞內段（Notch intracellular domain，NICD/ICN1），然后移位于核與別的轉錄子結合，引起靶基因（如Hes-1基因）的轉錄，而Hes-1基因又能激活其他基因轉錄，從而使Notch信號的傳遞得到放大[15]。本研究表明，Notch-1信號在實驗性Ⅱ型糖尿病模型SD大鼠腎小球內可被激活。現已知，高血糖是Notch-1信號通路活化的直接誘因[2，14]。結合血糖的檢測結果（見表1）和糖尿病安靜組腎組織形態的變化，認為，本研究糖尿病大鼠體內高濃度血糖可能誘導了Notch-1信號通路活化；其表達上調可能是糖尿病致腎臟病變的一個顯著的特征[2，14，16]。

Notch-1信號通路與糖尿病腎病變關系密切，下調或阻斷Notch-1信號通路，可逆轉腎小球疾病和減少蛋白尿的發生[2，14，17]。Notch-1信號通路的調節有可能是糖尿病腎病變的一個新的治療靶標[18]。本研究已發現，運動對Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟有一定保護作用，但運動的腎保護效應是否依賴于Notch-1信號通路的調節？目前不清楚。為此，本研究檢測了有氧游泳運動干預8周后，Ⅱ型糖尿病大鼠腎皮質Notch-1信號通路中配體Jagged-1、Notch-1活化形式（NICD）的特異性抗體Val1744和靶基因Hes-1蛋白的活性或含量。結果發現，有氧運動干預8周后，糖尿病運動組腎皮質Jagged-1、Val1744 NICD和Hes-1蛋白均顯著低于糖尿病安靜組。這表明，運動能下調Notch-1信號通路活性。同時本研究也發現，運動干預的Ⅱ型糖尿病大鼠血糖明顯降低，其腎功能和腎組織結構損傷亦得到明顯的改善，提示，運動保護腎臟的作用可能與其降低血糖及下調由高血糖激活的Notch-1信號通路蛋白的表達有關。這在關于Notch-1信號通路與運動機體的報道相對較少[19]，而在糖尿病腎病變實驗研究中有關運動對Notch-1信號通路的影響目前還未見有相關報道。本文也是首次發現，有氧運動能明顯下調Notch-1信號通路中Jagged-1、Val1744 NICD、Hes-1的活性，并減弱其通路引起的致Ⅱ型糖尿病大鼠腎損傷的效應，有氧運動改善Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟損傷的可能機理圖見圖11。

4 結 論

8周有氧游泳運動可降低Ⅱ型糖尿病狀態下升高的血糖，提高Ⅱ型糖尿病大鼠腎功能、減輕大鼠腎臟損傷。這可能與其下調Ⅱ型糖尿病條件下激活的Notch-1信號通路中Jagged-1、Val1744 NICD和Hes-1的蛋白表達水平，在一定程度上阻斷Notch-1信號轉導有關。

圖11 有氧運動改善Ⅱ型糖尿病大鼠腎臟損傷的可能機理Figure11 The possible mechanism of improvement of aerobic exercise on renal injury in type 2 diabetic rats

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Aerobic Swimming Exercise can Improve Renal Function for Type 2 Diabetes Rats through Downregulating the ActivityofNotch-1Signaling

ZHU Hongzhu1，XIAO Guoqiang2，ZHU Meiju1
（1.School of PE and Sports Science，Jinggangshan University，Ji’an 343009，China；2.School of PE and Sports Science，South China Nor?mal University，Guangzhou 510631，China）

Objective：To investigate the effect of aerobic swimming exercise on improving renal injury in type 2 diabetic rats and its mechanism.Methods：Forty-five male Sprague-Dawley（SD）rats for 4 weeks were randomly selected 10 SD rats as normal control group by normal diet feeding.The model of type 2 diabetic rats was duplicated in the study through 35 SD rats fed high-sugar-fat diet for five weeks together with intraperitoneal infecting of low dose of STZ（35mg/kg.bw）.After 7 weeks the model rats were randomly divided into diabetic control group（N=14）and diabetic exercise group（N=14）.The three groups were all fed by normal diet feeding.Diabetic exercise group was underwent the intervention of swimming exercise for 8 weeks，while normal control group and diabetic control group moved freely without any intervention.Results：（1）After swimming exercise for 8 weeks，the group treated by exercise could be found through electron microscope that it had clearer glomerular structure，such as no-obvious thickened glomerular basement membrane，decreased fusion of foot process，and reduced lysosome of renal tubular cells，and so on，which improved significantly comparing with diabetic control group.（2）Compared with dia?betic control group，the concentrations of blood glucose and the 24h microalbuminuria excretion in diabetic exercise group decreased significantly（P＜0.05 or P＜0.01）.（3）Compared with diabetic control group，diabetic exercise group of Jagged-1 and Val1744NICD and Hes-1 expressions in the renal cortex de?creased significantly（P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusions：Exercise can protect renal function and improve renal injury for type 2 diabetes，which may be relat?ed to downregulating the activity of Notch-1 signaling stimulated under type 2 diabetes conditions.

type 2 diabetes；aerobic exercise；renal injury；Notch-1 signaling pathway；animal experiment

G 804.5

A

1005-0000（2014）01-001-05

2013-09-02；

2013-12-13；錄用日期：2013-12-14

國家自然科學基金項目（項目編號：31360255）；國家自然科學基金項目（項目編號：31160217）；江西省高等學校自然科學研究項目（項目編號：JZB1313）

朱洪竹（1971-），女，湖南婁底人，博士，講師，研究方向為運動與慢性病的防治與機理研究；通信作者：朱梅菊（1968-），女，湖南雙峰人，教授，博士后，研究方向為運動與慢性病的防治與機理研究。

1.井岡山大學體育學院，江西吉安343009；2.華南師范大學體育科學學院，廣東廣州510631。