“臭名遠(yuǎn)揚(yáng)”的醫(yī)學(xué)

錢煒

2010年，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會主任委員、中國人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）消化內(nèi)科主任楊云生接手了一個患克羅恩病的病人。這位患者病情常年反復(fù)發(fā)作，頻繁腹瀉，痛苦不堪，用了各種治療手段也沒有什么起色。于是，楊云生想到了或許可以試試國外剛剛興起的“糞便移植”療法。

“糞便移植”火了

“糞便移植”療法聽起來有些“重口味”：把經(jīng)過處理的健康人的糞便液，灌到患者腸道內(nèi)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)里，糞便移植的故事可追溯到1958年。那時，一種名叫偽膜性腸炎的消化道疾病死亡率高達(dá)75%。美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生Ben Eiseman，對4名患有嚴(yán)重偽膜性腸炎的患者，采用了抗生素、氫化可的松、益生菌等治療手段，但病人仍腹瀉嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)休克。無奈之下，醫(yī)生最終和患者及家屬商議，用患者家屬的大便制成糞水對患者進(jìn)行灌腸。結(jié)果，其中3名患者在幾天之內(nèi)奇跡般地康復(fù)出院，另一名患者在住院期間則死于與腸道感染無關(guān)的其他疾病。

不過，由于無法從科學(xué)角度清楚地揭示它的治療原理，此后20年，這一療法并沒引起人們的重視。楊云生說，1980年代，301醫(yī)院消化科也曾用同樣的方法治好了一例嚴(yán)重腹瀉的病人，但并未對此作進(jìn)一步研究，更沒有發(fā)表過什么論文。

近10年來，由于高通量基因測序技術(shù)的出現(xiàn)給科學(xué)家提供了得力“武器”，人類“攻入”了腸道菌群這一新的科學(xué)領(lǐng)地。大家忽然發(fā)現(xiàn)，原來總重量高達(dá)1.5千克的腸道菌群，在人體中發(fā)揮了巨大作用，與肥胖、腸道疾病乃至精神疾病都有著隱秘而密切的聯(lián)系。2005年10月，13個國家在法國巴黎召開了“人體微生物組研究計(jì)劃”圓桌會議。會議認(rèn)為，應(yīng)該像做“人類基因組計(jì)劃”那樣，組織全球力量，開展“人類微生物組計(jì)劃”，把人體共生微生物組的基因組成全部測定出來。

當(dāng)腸道菌群的作用被揭示以后，糞便移植的原理也就可以得到很好的解釋。之所以用“移植”這個詞，楊云生說，說明大家現(xiàn)在已經(jīng)把腸道菌群看成組成人體的一部分。不過，他補(bǔ)充說，最近幾年，艱難梭菌感染在美國發(fā)病率的迅猛上升，也是造成糞便移植在臨床上這么火的重要原因。

艱難梭菌感染與抗生素的長期使用有關(guān)，并對多種抗生素具有耐藥性。艱難梭菌感染常常在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生。有數(shù)據(jù)顯示，2008年，美國每1000例住院病人里就會發(fā)生8.75例感染。上述的偽膜性腸炎就是由艱難梭菌感染引起的。相比之下，中國目前的艱難梭菌感染病人還不是很多。

楊云生的那個病人，在經(jīng)過糞便移植以后，病情有了很大改善，從曾經(jīng)的一天腹瀉十余次減少到5次。然而，腸道菌群種類豐富，數(shù)量龐大，究竟是哪些細(xì)菌起了作用，這還需要進(jìn)一步研究。在接下來的幾年內(nèi)，楊云生又做了3例病人的糞便移植治療，以期對內(nèi)在的機(jī)理做更深入的分析。

中國的研究起步早

楊云生是國內(nèi)臨床醫(yī)療上最早開始研究糞便移植的，但在整個腸道菌群領(lǐng)域，國內(nèi)更早的研究者是上海交通大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的微生物學(xué)家趙立平。他的科研故事，曾經(jīng)登上了2012年《科學(xué)》雜志的封面。談起糞便移植，他有更多的“吐槽”。

早在2001年秋，雀巢公司曾經(jīng)委托趙立平做一項(xiàng)腸道菌群的相關(guān)研究。他提出不要用小鼠作為實(shí)驗(yàn)動物，而是用攜帶著人的菌群的仔豬模型來做這個試驗(yàn)，這樣得到的結(jié)果更容易向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)移。根據(jù)雙方商定，研究獲得的數(shù)據(jù)屬于雀巢，新技術(shù)的產(chǎn)權(quán)屬于趙立平團(tuán)隊(duì)。

趙立平查閱了很多資料，最終選定一個健康的10歲男孩做菌群的供體。按照厭氧處理的方法，把男孩的糞便制備成移植物，接種給在無菌條件下接生的新生小豬。

研究一度遭遇挫折。他們連續(xù)做了3次菌群移植，80%以上的小豬都發(fā)燒、腹瀉后死亡，模型根本無法建立。解剖以后，研究人員看到，小豬內(nèi)臟有出血點(diǎn)，從里面分離到一種細(xì)菌。經(jīng)過鑒定發(fā)現(xiàn)是帶有腸毒素基因的肺炎克雷伯氏菌。經(jīng)過回接試驗(yàn)，表明移植菌群后，小豬的死亡是這種病菌引起的。

那么，病菌是從哪里來的呢？

研究人員用針對腸毒素基因的分子探針，檢查了飼料、籠具、墊料、飲水、空氣，甚至工作服等所有可能與小豬接觸的樣品，都沒有發(fā)現(xiàn)這個細(xì)菌的蹤影。最后，他們檢查了供體樣品，沒想到，這個病菌赫然出現(xiàn)在糞便移植物里面。而有意思的是，只有新采集的樣品中有這個病菌，早前幾批試驗(yàn)用的糞便移植物是檢測不到這個病菌的。

趙立平的團(tuán)隊(duì)回訪了供體男孩的母親。她告訴研究員，孩子春節(jié)期間吃壞了肚子，腹瀉、發(fā)燒，吃了抗生素病愈。沒有想到的是，雖然他沒有癥狀了，病菌卻在他的腸道里潛伏了下來，讓新生的沒有免疫力的小豬感染并死亡。

這個問題令他們意識到，糞便里潛伏著各種各樣的病菌和病毒，不經(jīng)過嚴(yán)格的檢查和預(yù)先接種試驗(yàn)，就盲目地把一個人的糞便移植給另外一個人是有很高風(fēng)險的。后來，他們針對這一問題，建立了一系列的潛在病菌分子檢查、培養(yǎng)檢查以及接種檢查的方法體系，經(jīng)過這樣嚴(yán)格檢查的移植物就再沒有出過問題。

對此，楊云生也表示，做糞便移植必須注意供體糞便的安全性。而且，在臨床治療中，由于患者接受糞便移植依然存在著一定程度的心理障礙，他們往往還是傾向于在患者的親屬中尋找供體。比如，在2010年的那位病人，他們采用的是患者兒子的糞便。

從中藥“黃龍湯”開始

其實(shí)，根據(jù)趙立平的查閱，最早將糞便用于治療的是中國。東晉時期（公元300～400年）的葛洪，在其所著《肘后備急方》中，記載了當(dāng)時用糞清治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉，“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”，還記載了用動物糞便治療疾病，如“驢矢，絞取汁五六合，及熱頓服，立定”。16世紀(jì)，中國明代李時珍在《本草綱目》中記載了口服糞水治療嚴(yán)重腹瀉、發(fā)熱、嘔吐和便秘等疾病。

10月17日，這個名為OpenBiome的“糞便銀行”成立于2012年，是一家非營利獨(dú)立運(yùn)營的機(jī)構(gòu)，其創(chuàng)辦人為麻省理工大學(xué)博士后馬克-史密斯。OpenBiome負(fù)責(zé)收集、檢測糞便，并為美國122家醫(yī)院提供糞便微生物移植手術(shù)所需的糞便樣本。圖/IC

對此，楊云生也表示，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的寶庫。中醫(yī)里的很多療法或藥方，之所以被人們認(rèn)為是“偽科學(xué)”，是因?yàn)楝F(xiàn)代科學(xué)還沒有發(fā)展到可以真正揭示它們的階段。中國古代用糞便治病的辦法，看似離譜，但在今天終于找到了圓滿的科學(xué)解釋。

“可如果是中國的科學(xué)家原創(chuàng)性地提出糞便移植這個療法，就不會有這么火的效應(yīng)，說不定還會遭到嘲笑。”趙立平感嘆道。

當(dāng)時，經(jīng)過5年的試驗(yàn)，趙立平團(tuán)隊(duì)成功地將人的菌群移植到無菌接生的仔豬腸道中，實(shí)現(xiàn)了糞菌移植物制備方法和安全性檢查的標(biāo)準(zhǔn)化，制定了評估方法，以判斷供體菌群在受體中是否建立，以及對受體免疫和代謝有何影響的。趙立平的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了4篇SCI論文，并申報了專利。

但令趙立平意外的是，專利審查員竟然說他們的申請不符合專利法，原創(chuàng)性也不夠，給否決了。在這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)束后，他看到糞便移植的潛在價值，還曾試圖找醫(yī)院做臨床試驗(yàn)，也沒有成功。論文發(fā)表后，學(xué)生畢業(yè)了，交大農(nóng)學(xué)院搬遷了，飼養(yǎng)小豬的無特定病原屏障系統(tǒng)也就棄用了。“最后，這些技術(shù)與無數(shù)中國科學(xué)家做出來的技術(shù)命運(yùn)一樣，被束之高閣，無人問津了。”他不無遺憾的說。

直到2010年，趙立平在歐洲參加學(xué)術(shù)會議，聽到荷蘭科學(xué)家用糞便移植做肥胖和菌群關(guān)系的研究取得了結(jié)果，后來，又看到同行在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表用菌群移植做艱難梭菌治療頑固性腹瀉的論文，緊接著，糞便移植成為2013年國際十大科技進(jìn)展，趙立平說，“我的‘胸悶程度可想而知。”

“如今，西方醫(yī)學(xué)界用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如我們的方法，沿襲‘糞便入藥上千年的中醫(yī)方法去做糞菌移植，而且收費(fèi)每例1萬～2萬美金，并大有成為新興產(chǎn)業(yè)的勢頭。”趙立平感嘆道。

自2004年以來，在《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》以及《美國科學(xué)院院報》等頂級學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表的有關(guān)腸道菌群與疾病和健康關(guān)系的論文已有上百篇，其他各類生物醫(yī)學(xué)刊物的相關(guān)論文達(dá)上千篇。包括肥胖、糖尿病、癌癥、自閉癥等在內(nèi)的超過50多種疾病都有證據(jù)表明與腸道菌群失調(diào)有關(guān)系，而通過配方營養(yǎng)、益生菌和藥物調(diào)節(jié)菌群預(yù)防減輕疾病的報道更是如雨后春筍，層出不窮。鑒于自己的“慘痛”遭遇，趙立平呼吁，中國需要盡快集結(jié)力量，對腸道菌群展開更多更有針對性的研究。