酒精依賴綜合征治療藥物的研究進展

魏守鵬，梁建輝

（北京大學中國藥物依賴性研究所，北京 100191）

酒精是一種非特異性中樞神經系統抑制劑，具有舒緩緊張情緒、消除社交恐懼的效果，已有數千年的人類飲用史，在當今社會仍被大量使用。然而，長期無節制的飲酒會引起機體病理性行為綜合征，即酒精依賴綜合征（alcohol dependence syndrome，ADS）。這是一類以精神和軀體依賴為特征的臨床慢性腦疾病，表現為持續或間斷性酒精渴求，強迫性飲酒體驗和停飲后的戒斷癥狀，進而傷害患者的身體狀況和社會功能，引起相應的醫學和社會問題。據調查，我國約有4.7%的成年居民存在過量飲酒的狀況［1］。而臨床可用的酒精依賴治療藥物種類有限，患者依從性不高［2，3］，使得研發新的戒酒藥物必要且緊迫。

1 ADS發病機制

ADS與腦內獎賞通路功能紊亂密切相關。酒精的獎賞效應主要由中腦邊緣多巴胺能神經元和抑制性GABA反饋神經纖維組成的“獎賞環路”進行傳遞：前者起源于腹側背蓋區（ventral tegmental area，VTA），而后投射至伏核（nucleus accumbens，NAc）、前額葉皮層（pre-frontal cortex，PFC）、杏仁核和終紋床核；后者則大多起源于NAc，接受神經遞質調節后反饋至VTA，從而構成一個相對完整的“效應-反饋-調整”神經通路。正常情況下，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、甘氨酸和下丘腦神經激素在內的多種神經遞質，都可以通過調節抑制性GABA反饋神經纖維的活動以維持中腦邊緣多巴胺系統的興奮性，如Fig 1A［4］。飲酒情況下，酒精首先作用于特定靶標，包括N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）、GABA、甘氨酸、阿片、5-HT和煙堿型乙酰膽堿（nicotinic ACh，nACh）受體，繼而通過相應的神經遞質或神經肽系統，減弱中腦邊緣多巴胺能神經通路受到的抑制水平，提高 NAc內多巴胺釋放水平［5］，如 Fig 1B［4］。酗酒情況下，高頻酒精刺激可以與獎賞通路結構相互適應，導致后者功能紊亂，誘使ADS發病。

Fig 1 Central nervous rewarding pathwayA：Mesolimbic dopaminergic neurons originate from the VTA and project to the NAc，amygdala，prefrontal cortex and bed nucleusofstraiata terminals，mainly regulated by inhibitory GABA feedback neurons.Many kinds of neurotransmitters including glutamate，GABA，5-HT and β-endorphin can adjust the activity of GABA neurons to affect rewarding effectiveness.B：Alcohol affects rewarding pathway via severalways，like enhancing the levelof neuropeptide secreted by thehypothalamus，inhibiting the activity of glutamate receptor and strengthening the function of GABA receptor，to produce the effect of disinhibition［4］.

飲酒者的飲酒行為從自主控制的飲酒體驗發展至不受自主控制的強迫飲酒，大致經歷3個階段，即自主飲酒起始期、自主飲酒維持期和酒精依賴期。在自主飲酒起始期，酒精引起的欣快感促使著飲酒者進行反復地飲酒體驗，即正性強化作用，而這種強化作用的程度則是由相應受體對酒精的敏感程度控制的，本質上由基因決定。自主飲酒維持期內，除了酒精獎賞引起的正性強化作用外，反復酒精刺激下，獎賞通路功能下調，導致機體脫離酒精后的不適感，即負性強化作用。酒精依賴期內，腦內獎賞通路功能在酒精的作用下達成新的適應狀態，負性強化作用強迫個體進行飲酒行為，形成對酒精的依賴。研究表明，急性、短期飲酒情況下，NAc內的DA水平會迅速升高，主要表現為正性強化作用；而慢性、長期飲酒會引起獎賞通路結構重塑以及功能下調，主要表現為負性強化作用［5］。理想的ADS治療藥物應該在安全有效地控制酒精的正性和負性強化作用的基礎上，逐漸修復已被異常重塑的中樞神經系統獎賞通路，從而徹底治愈ADS。

2 ADS治療藥物

目前臨床可用于干預ADS的藥物品種非常有限。美國FDA在過去的60多年內僅批準了4種藥物用于ADS癥狀的改善和治療，而且，臨床反饋的信息證實它們的某些性質使得患者總體依從性不高，從而限制了其在臨床上的應用［2-3］，見Tab 1。這一背景也促使著人們去尋找新的有效制劑。

目前研究已經發現了多種能夠有效改善ADS癥狀的化合物。它們大多通過作用于GABA受體、甘氨酸轉運體、磷酸二酯酶類、阿片受體和神經肽受體，以調節神經中樞獎賞通路結構和功能，從而有效減輕ADS癥狀（Tab 2）。

Tab 1 ADS therapeutic agents approved by the US FDA

2．1 作用于GABA受體 酒精可以抑制興奮性谷氨酸受體功能，降低其對抑制性GABA反饋神經纖維的興奮作用，從而引起VTA內多巴胺能神經元的脫抑制作用和NAc內DA水平升高。已發現的多種ADS治療藥物能夠在抑制酒精引起的獎賞效應的同時，本身也可以將NAc內DA水平升高接近至正常水平，從而消除了酒精負性強化作用，也緩解了ADS戒斷癥狀。目前來看，通過作用于GABA受體來調節獎賞通路活動已成為研發ADS治療藥物的重要思路，其作用靶點主要涉及GABA受體A型（氯離子通道型受體）、B型（G蛋白偶聯受體）和B型受體變構位點。

Tab 2 Brief summary of the properties of ADS therapeutic agents

2.1.1 巴氯芬（baclofen） 巴氯芬是GABAB受體選擇性激動劑，能夠促進突觸前膜超極化，抑制鈣離子內流和興奮性遞質谷氨酸及天冬氨酸的釋放，從而提高GABA神經元活性。巴氯芬抑制酒精對獎賞通路的刺激作用，降低酒精引起的大鼠NAc內多巴胺釋放水平。臨床實驗表明，連續4周口服巴氯芬（30 mg·d-1），酒精依賴者的飲酒量、渴求指數和焦慮程度都明顯下降［6］。同時，在減輕患者戒斷癥狀方面，巴氯芬可以取得與地西泮一致的良好效果。該藥口服生物利用度約85%，主要經腎臟排出。巴氯芬尚未發現嚴重不良反應。

2.1.2 托吡酯（topiramate） 托吡酯為果糖氨基磺酸酯類物質，具有抗驚厥作用。托吡酯治療ADS機制：一方面可以拮抗AMPA和KA谷氨酸受體作用，增強抑制性GABA反饋神經纖維對下游中腦邊緣多巴胺系統的抑制，降低酒精引起的NAc內多巴胺釋放水平，調低獎賞效應水平；另一方面，阻斷相應的L-型鈣通道，限制電壓依賴鈉離子通道開放，易化鉀離子通透性，從而減輕酒精戒斷癥狀。托吡酯能夠長期抑制酒精依賴的P系嗜酒大鼠的飲酒行為，改善酒精依賴癥狀［7］。臨床的隨機雙盲對照試驗顯示，托吡酯能夠明顯改善ADS癥狀，減少相關并發癥［8］。該藥口服生物利用度達到80%，主要經腎臟排出。托吡酯能夠致服藥者輕度的記憶缺失和注意力損害，尚未發現嚴重的不良反應。

2.1.3 CGP7930 藥理學上將天然配體結合部位稱為正構位點，而除此以外的可被小分子調控的位點稱為變構位點。作用于相應變構位點的物質稱為變構調節劑。研究表明，某些變構調節劑如CGP7930，對酒精依賴癥狀有明顯的改善或治療作用。該藥改善ADS的作用機制尚不清晰，可能通過調節變構位點，增強抑制性GABA神經纖維活動性，從而降低酒精引起的獎賞水平。運用大鼠自身給酒實驗，將CGP7930（20 mg·kg-1，ip）與巴氯芬（3 mg·kg-1，ip）療效對比后，發現兩者都能明顯降低嗜酒大鼠的飲酒量和渴求程度，且不影響其正常活動［9］。Orru等［10］證實，CGP7930（100 mg·kg-1，ig）能夠明顯抑制撒丁嗜酒大鼠的攝酒行為：給藥后，對于初次接觸酒精的大鼠，飲酒量被明顯抑制（單日飲酒量低于1 g·kg-1體重）；對于已有飲酒經歷的大鼠，單日飲酒量可以降低30%～40%。變構調節劑與相應位點的結合具有高度的空間特異性，所以這類藥物的副作用往往少且微弱。

2.2 作用于阿片受體 ADS發病與阿片受體系統的激活密切有關。酒精能夠提高阿片受體對內源性阿片物質的敏感性以及興奮阿片受體進而產生嗎啡樣效應，為飲酒者帶來欣快感。酒精代謝產物乙醛與兒茶酚胺反應，生成阿片受體激動劑，從而激活獎賞通路。1980年，Nicoll等［11］證實下丘腦分泌的神經肽（如腦啡肽）可作用于特定阿片受體從而抑制GABA反饋神經纖維的活性，提高中腦邊緣多巴胺系統活動性。后來的研究證明酒精可以促進下丘腦神經肽的分泌［12］。基于此，我們提出一個設想，即反復的酒精刺激使腦內阿片受體系統紊亂（下丘腦分泌的神經肽過多，阿片受體敏感性下降），從而誘發ADS。納曲酮（μ-阿片受體拮抗劑）成功應用于臨床ADS的治療，有力地支持了這一設想。μ-阿片受體拮抗劑納美芬（nalmefene）在化學結構和藥理作用上與納曲酮相似，同樣對ADS具有良好療效。臨床研究證實納美芬能明顯降低受試患者的總飲酒量以及減少過量飲酒天數［13］。Karhuvaara等［14］研究發現，酒精依賴者服用納美芬后過量飲酒天數明顯減少，同時進行的酒精代謝生化指標測定表明，其血清丙氨酸氨基轉移酶和γ-谷氨酰基轉移酶水平也明顯下降，提示納美芬可以減輕肝臟的受損程度。納美芬耐受性和患者依從性都很好。

2.3 作用于甘氨酸轉運體 甘氨酸（glycine）是中樞神經系統內的一種抑制性神經遞質。酒精可以增加甘氨酸與NAc內甘氨酸A型（士的寧敏感型）受體的親和力，減輕GABA反饋神經纖維對VTA中多巴胺能神經元的抑制，促進NAc內DA釋放，提高腦內獎賞水平［15］。腦內甘氨酸水平主要由甘氨酸轉運體（glycine transporter，GlyT）調節。GlyT包括GlyT1和GlyT2兩種類型：GlyT1能夠將突觸間隙內的甘氨酸轉運到小膠質細胞或谷氨酸能神經細胞內，從而清除多余的甘氨酸；GlyT2則是唯一的可將突觸間隙甘氨酸運回甘氨酸能神經細胞前突觸的載體。生理狀態下，兩者共同維持甘氨酸神經遞質處于正常水平。研究證實，GlyT1抑制劑可以減少甘氨酸清除，升高突觸間隙甘氨酸含量，進而恢復患者獎賞通路功能，治療 ADS，如 Fig 2［15］。GlyT1抑制劑 Org 25935和Org 24598有效抑制戒斷后的復飲行為，并且，通過基因檢測表明，服用Org 25935治療的嗜酒大鼠，其ADS相關基因表達水平下調，接近于從未飲酒的大鼠相應基因表達水平，提示GlyT1抑制劑可能改變了結構或功能蛋白的表達，逐漸重塑了酒精依賴狀態下獎賞通路［16］。另外，研究人員將Org 25935的療效與阿坎酸進行了對比，發現12 mg·kg-1Org 25935比100 mg·kg-1阿坎酸能夠更明顯地降低嗜酒大鼠飲酒量和酒精偏愛率，且不影響飲水情況，并且，相對于阿坎酸在用藥d 7就產生耐受現象，本實驗中Org 25935在連續12 d給藥后沒有出現藥效降低的情況［17］。GlyT1抑制劑具有良好的療效，且不易產生耐受現象，可能成為治療ADS的理想藥物。

Fig 2 M echanism of ADS treatment by G lyT1 inhibitorsGlyT1 inhibitors can slow the cleaning of glycine in synaptic gaps，suppress the activation of inhibitory GABA feedback neurons，enhance the activity ofmesolimbic dopaminergic neurons and promote DA release in the NAc.It is the way that alcohol stimulates rewarding pathway.GlyT1 inhibitors drive an alcoholic independent of alcoholism via normalizing the function of rewarding pathway and then improving ADS symptoms［15］.

2.4 作用于磷酸二酯酶類 酒精可以通過調節NMDA受體磷酸化水平，來調控傳遞至抑制性GABA反饋神經纖維的興奮性信號，而cAMP水平則是NMDA受體磷酸化過程中的關鍵因子。磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）是細胞內降解環核苷酸的唯一途徑，對調節環磷酸腺苷（cAMP）的水平起到決定性作用。PDEs是一類可以水解磷酸二酯鍵的酶類超家族，根據其氨基酸序列和性質方面的差異，PDEs分為11個亞型，其中1、2、3、10、11型對 cAMP和 cGMP都有水解作用，4、7、8型僅對 cAMP起水解作用，5、6、9型則特異性水解cGMP［18］。已有證據證明PDE-4抑制劑對緩解酒精依賴癥狀有一定效果。FH／Wjd嗜酒大鼠自身給酒實驗結果發現，低劑量（≤0.05 mg·kg-1）PDE-4抑制劑咯利普蘭（rolipram）能夠劑量依賴性地抑制其飲酒量和覓酒次數，降低嗜酒大鼠對酒精的渴求程度，并且不會擾亂其自然偏愛和長期的自主活動［19］。慢性給藥實驗表明該藥不僅在給藥期間，即使在停藥后的一段時間，也可以維持其治療效果［19］。這與此前研究人員用C57BL／6J嗜酒小鼠進行的類似實驗結果一致［20］。由于第1代PDE-4抑制劑，如咯利普蘭和吡拉米司特，可引起嘔吐、惡心等不良反應，致使相關臨床研究已經停止。但PDE-4抑制劑的良好療效，也提示這類藥物在降低不良反應方面具有巨大的改進空間。

2.5 作用于神經肽受體 目前神經肽／神經激素改善ADS的作用機制尚不清楚。

2.5.1 CRF受體拮抗劑 促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是機體在應激狀態下產生并分泌的一種神經肽。CRF由下丘腦室旁核分泌，進入垂體門靜脈，作用于垂體前葉高度表達的CRF受體，從而促進促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌，調節機體狀態和動物行為。已有證據表明CRF1型受體參與ADS的形成。Lowery等［21］研究發現CRF受體拮抗劑9-41可以降低C57BL／6J嗜酒小鼠的飲酒量，減輕其戒斷癥狀，同時，選擇性CRF1型受體拮抗劑CP-154，526對應激引起的酒精復飲具有一定的治療效果。目前，在CRF1型受體拮抗劑類藥物中，antalarmin在ADS癥狀改善方面具有較好的效果。研究表明，antalarmin能減輕嗜酒大鼠的酒精偏愛率，抑制育亨賓誘導的應激焦慮樣飲酒和戒酒后復飲行為［22-23］。antalarmin微溶于水（≤1 g·L-1），口服途徑難以進入機體內環境，應采用助溶劑溶解后或是靜脈注射方式給藥。

2.5.2 食欲素受體拮抗劑 食欲素（orexin）是一種下丘腦合成的神經肽，包括A、B兩種形式，分別作用于各自受體（即OX1R和OX2R）。研究發現，在VTA區微量注射食欲素后，嗜酒大鼠自主活動性明顯增加，興奮程度提高，并檢測到NAc區內多巴胺及其代謝產物有明顯增加［24］。在自我給酒試驗中，高量飲酒組的嗜酒大鼠與低量飲酒組相比，其下丘腦外側區和下丘腦穹窿柱周圍存在明顯增加的食欲素釋放細胞［24］。實驗發現，分別給予OX1R拮抗劑和OX2R拮抗劑（各30 mg·kg-1，ip）后，嗜酒SD大鼠的酒精偏愛率和絕對飲酒量皆明顯下降，而飲水量不受影響［25］。Lawrence等［26］發現OX1R拮抗劑SB-334867可以有效消除線索誘導的酒精復飲行為。OXR拮抗劑類藥物可能為ADS的治療提供新的思路。

2.5.3 神經肽Y（neuropeptide Y，NPY） NPY是一種具有C端酰胺基由36個氨基酸組成的多肽。NPY能夠作用于GABA能神經元Y2受體，抑制GABA釋放，從而調節人和動物的嗜酒行為。研究發現，過表達NPY的轉基因小鼠，酒精攝入量明顯降低；而NPY基因敲除的小鼠，則表現為高度焦慮極端嗜酒的狀態［27］。嗜酒大鼠杏仁核內NPY含量呈明顯低下的水平，當注入一定量的NPY到其杏仁核后，其飲酒量和酒精偏愛率明顯降低［28］。目前就NPY臨床效果知之甚少，但肯定的是，關于NPY神經效應的研究對認識和治療ADS有積極意義。

3 結語

ADS治療尚未有一個理想的方案。傳統治療藥物在臨床應用上的不足也促使著研究人員尋找更為有效安全的藥物。當然，完全解決這一棘手的問題，離不開全社會對該病深刻的認識，對酒精濫用者和依賴者的關懷與支持。另外，我們也應該嘗試其他多種途徑，如電針刺激等物理手段，來全方位地探索ADS的預防、治療和康復途徑。作為目前最有效的治療手段，藥物治療應該朝著有效控制依賴癥狀、防止戒酒后復飲和提高藥物安全性方面進行深入研究，以期找到效果令人滿意的制劑。

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