當歸補血湯治療絕經過渡期的臨床研究

C.J.Haines 鄭景輝 盧詠文 羅君怡 梁秉中

部分婦女在圍絕經期可出現一系列癥狀，包括植物神經功能失調、血管舒縮功能失調、泌尿生殖系統癥狀、新陳代謝障礙以及骨質疏松［1］等癥狀。近年來，使用雌激素補充療法治療更年期綜合征療效顯著［2-3］。現代醫學認為卵巢功能的衰退是引起更年期各種癥狀的主要原因。雌激素替代治療更年期綜合征已被世界各國學者所肯定，但是也有誘發乳腺癌、靜脈血栓、甚至子宮內膜癌等疾病的風險［4-5］。更年期綜合征的常見癥狀如潮熱、多汗，其發生率在非生理性(手術后)更年期的外國婦女中分別高達70%和84%;在生理性更年期婦女中也達到60%和74%［6］。從中醫的角度看，更年期綜合征屬于腎陰或腎陽不足，或者兩者均不足［7］。根據中醫理論，此病屬于中醫“絕經前后諸證”“臟躁”“郁證”“虛勞”“失眠”“心悸”“汗證”等病的范疇，是婦科常見病、多發病。中醫學認為腎氣虛衰、沖任脈虛是更年期綜合征的主要病機。

傳統中醫認為，當歸為血家之圣藥，具有補血活血、調經止痛、潤燥滑腸、生肌健骨的功用［8］。黃芪味甘，性微溫，具有補氣升陽，益衛固表、利尿消腫、托毒生肌之功效［9］。我們已完成的第一階段研究已經證明當歸補血湯對改善更年期癥狀的療效［10］，本研究旨在通過給予不同劑量的當歸補血湯(DBT)，探討對更年期癥狀最有效的劑量。

1 材料和方法

1.1 研究對象 根據第一階段試驗潮熱癥狀的改善率計算本次隨機雙盲對照劑量遞增臨床研究所需樣本量，共需樣本量為60例。從2007年7月至2009年8月在香港威爾斯親王醫院婦產科學系共招募合格受試者60例，采用區組隨機化方法，按電腦產生隨機數字分為3組，每組20例，按1∶1∶1的比例分配至高、中、低3個劑量組。

對受試者按更年期生存質量量表(MENQOL)［11］及更年期癥狀量表(GCS)［12］進行評估。受試者血清生殖激素水平采用體外放射免疫分析法測定。促卵泡激素(FSH)＞18 IU/L，促黃體激素(LH)＞12.6 IU/L，及雌二醇 (E2)＜361 pmol/L。

納入標準:所有受試者停經滿12月，沒有接受任何激素替代療法，每周潮熱次數≥14次。排除標準:8周內未使用中草藥或其他影響結果的藥物，無心血管、呼吸道及消化系統方面的嚴重疾患，無嚴重藥物過敏史以及陰道出血等癥狀。受試者簽署同意書后，由研究人員進行檢查及分發研究藥物。臨床研究開始后，受試者定期接受檢查及評估，以及核實記錄研究藥物服用情況。

1.2 治療方法 研究用藥按照《藥品生產質量管理規范》(GMP)標準生產，分成3個劑量包裝，分別是:6 g、3 g和1.5 g。為達到雙盲目的，3個劑量的外包裝相同。受試者按隨機化原則分為3個劑量組，每日分別服用3種不同劑量的DBT，為期3月。

1.3 觀察指標 研究的主要目的是潮熱發生的次數及潮熱嚴重程度是否有改善;其次是生活質量評分以及心血管危險指數的變化。安全性結局指標包括受試者對藥物的耐受性及有無不良反應。療效評價指標包括MENQOL、GCS及自身評估等方法對更年期癥狀進行評估，包括潮熱、夜汗、出汗的次數及嚴重程度，以及生活質量的變化。安全指標包括肝、腎功能檢測，受試者在用藥期間所發生的不良反應等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 14.0進行統計分析，計量資料采用方差分析。組內比較用配對t檢驗，雙側P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 2006年6月至2007年8月研究人員于香港威爾斯親王醫院婦產科共篩選更年期患者71例，其中11例不符合納入排除標準，共有60例受試者進入試驗。其中8例受試者由于外出旅行(1例)、不愿服藥(3例)、脫落(2例)、陰道流血(1例)及胸痛(1例)等原因中途退出，有52例受試者完成全部研究。治療前3組患者的年齡、停經時間、體質量、血壓、激素水平均無顯著性差異(P＞0.05)，3組間具有可比性。見表1。

表1 3組間治療前基線數據比較(±s，n=20)

表1 3組間治療前基線數據比較(±s，n=20)

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2.2 受試者自身評估資料分析 自身評估資料顯示，治療3月后，3個劑量組潮熱次數均明顯減少(P＜0.05或P＜0.01)。見表2。高劑量和中劑量組夜汗癥狀治療后及停藥后1月較治療前改善(P＜0.05或P＜0.01)，組間化較無差異。見表3。

表2 3組DBT治療前后每天潮熱次數的變化(±s，次，n=20)

表2 3組DBT治療前后每天潮熱次數的變化(±s，次，n=20)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01

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表3 3組DBT治療前后夜汗變化比較(±s，次，n=20)

表3 3組DBT治療前后夜汗變化比較(±s，次，n=20)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別 治療前 治療1月 治療2月 治療3月 停藥后1月高劑量組 1.22±1.12 1.09±1.39 1.09±1.38 0.95±1.21＊＊ 1.05±1.32*中劑量組 1.16±1.46 0.91±1.22 0.65±0.95＊＊ 0.55±1.01＊＊ 0.66±1.05＊＊低劑量組 0.52±0.74 0.45±0.92 0.49±0.88 0.44±0.80 0.48±0.70

2.3 MENQOL結果分析 與治療前比較，3組受試者治療后血管舒縮癥狀都有不同程度改善(P＜0.05或P＜0.01)，心理癥狀、生理癥狀以及性生活癥狀治療改善未能達到統計學顯著性水平。治療3月后3組間心理癥狀和生理癥狀存在統計學差異(P＜0.05或P＜0.01)，高劑量組心理癥狀和生理癥狀評分顯著低于中、低劑量組，結果見表4。

表4 3組DBT治療前后MENQOL得分比較(±s，分)

表4 3組DBT治療前后MENQOL得分比較(±s，分)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊ P＜0.01;3 組間比較，△ P＜0.05，△△P ＜0.01

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2.4 GCS結果分析 與治療前比較，焦慮癥狀群、抑郁癥狀群及軀體癥狀群在高劑量組均有明顯改善。治療后3月，3組間心理癥狀群、焦慮癥狀群、抑郁癥狀群及軀體癥狀群組間差異有顯著性或接近顯著性水平(P值分別為0.014，0.035，0.002及0.066)，三劑量組的評分中，高劑量組的分數降低最多，即改善最明顯。血管舒縮癥狀和性功能3組間無顯著性差異。見表5。

表5 3組DBT治療前后GCS評分比較(±s，分)

表5 3組DBT治療前后GCS評分比較(±s，分)

注:與治療前比較，*P＜0.05;3組比較，△P＜0.05

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與治療前比較，3個劑量組治療后潮熱癥狀明顯改善(P＜0.01)，治療3月后高、中劑量組仍然有明顯改善;而停藥后低劑量組療效減弱。治療后第4個月(停藥后1月)高劑量組潮熱癥狀持續改善，與低劑量組比較有顯著差異(P=0.029)(表6)。

2.5 治療安全 FSH、LH和E2水平在治療前后及3個劑量組之間均無明顯改變。肝腎功能及膽固醇在治療前后及3個劑量組之間均無明顯改變。

臨床研究期間共有7例受試者出現不良反應，高劑量組2例，包括喉嚨痛、停經后出血;中劑量組2例，包括低血壓、牙痛;低劑量組3例，包括胸痛、牙齦腫脹和失眠等。發生率3組間無明顯差異(P＞0.05)。

表6 3組治療前后GCS潮熱癥狀評分比較(±s，分)

表6 3組治療前后GCS潮熱癥狀評分比較(±s，分)

注:與治療前比較，＊＊P＜0.01;與低劑量比較，△P＜0.05

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3 討論

更年期為女性卵巢功能逐漸消退到完全消失的一個過渡時期，一般發生于45～52歲之間，部分婦女在此期間可出現一系列癥狀，包括植物神經功能失調、血管舒縮功能失調、泌尿生殖系統癥狀以及新陳代謝障礙等癥狀。現代醫學認為卵巢功能的衰退雌激素減少是引起更年期各種癥狀的主要原因。雌激素替代治療更年期綜合征已被各國學者所肯定，但有誘發乳腺癌、靜脈血栓、甚至子宮內膜癌等疾病的風險［12］。當歸補血湯是經典的傳統古方，迄今已使用了800多年。傳統中醫認為，更年期綜合征屬肝腎陰虛，當歸“其味甘而重，故專能補血;其氣輕而辛，故又能行血”(《景岳全書·本草正》)是用于治療婦科多種問題的中草藥;黃芪具有補氣升陽，益衛固表、利尿消腫、托毒生肌之功效。本研究從自身評價、GCS及MENQOL三方面進行評價，結果顯示高劑量組6 g/d)在改善血管舒縮癥狀(潮熱、夜汗)、更年期生存質量方面效果最好。自身評價結果表明，高劑量組改善嚴重潮熱夜汗等癥狀最顯著。叢曉銀等［13］研究圍絕經期婦女情緒障礙對其社會功能的影響，認為圍絕經期的情緒障礙可導致社會功能明顯降低。本研究發現，用DBT治療3月后，心理和生理癥狀都有明顯改善。

中藥的量效關系，尤其是在方劑復雜體系中顯現的量效關系，是中醫藥現代化中需要深入研究的重要課題。本研究結果顯示，與化學藥相似，中藥也存在劑量反應關系，劑量的大小對療效同樣有直接影響。本劑量遞增臨床研究結果證明，中藥制劑有最佳療效劑量，同時也顯示療效的產生需要一定的時間，為臨床上療程的設計提供可靠的依據。

從研究結果可見，當歸補血湯對改善更年期常見的潮熱、夜汗等血管舒縮癥狀有效，最有效的劑量為每天6 g，服藥1月即可觀察到效果，3月療效達到高峰，停藥1月仍可維持療效。無明顯藥物相關不良反應。我們應用此方改善更年期綜合征，不但證實其效果，而且得到合適的臨床用藥劑量及用藥時間，為臨床應用提供科學依據。

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