60例骨瓜提取物注射劑不良反應文獻分析

蔡志琴，周福永，陳 晨（浙江省臺州醫院，浙江 臨海 317000）

骨瓜提取物注射劑為復方制劑，是以新鮮或冷凍的豬四肢骨骼和葫蘆科植物甜瓜（Cucumis melo L.）的干燥成熟種子，經分別提取后制成的無菌水溶液或無菌凍干品。骨瓜提取物系列產品主要含有多肽類骨代謝因子（骨代謝的活性肽類）、甜瓜籽提取物、多種游離氨基酸、無機鹽及微量元素等，具有調節骨代謝，刺激成骨細胞增殖，促進新骨形成，調節鈣、磷代謝，增加骨鈣沉積，防治骨質疏松的作用，同時還具有抗炎、鎮痛作用。臨床常用其治療風濕及類風濕關節炎、骨關節炎、腰腿疼痛及骨折創傷修復[1-2]。近年來，隨著其臨床用途的不斷擴大，骨瓜提取物注射劑的使用量不斷增加，一些嚴重不良反應（ADR）病例報道也隨之顯現，引起了醫務人員的關注。筆者通過對骨瓜提取物注射劑60例ADR的分類統計與分析，旨在探討其ADR的一般規律及特點，為臨床醫師和患者安全合理地使用該藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻收集方法

通過中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫收集2003－2013年國內醫學期刊相關文獻，以“骨瓜提取物”和“不良反應”作為關鍵詞進行檢索，剔除重復、資料不全的報道，同時輔以文獻追溯的方法，查閱原始文獻中有關骨瓜提取物注射劑ADR的個案報道進行分析。

1.2 ADR評價標準

入選文獻中的ADR要符合藥品不良反應報告因果關系評價原則[3]:（1）ADR在用藥后發生；（2）符合這種ADR的類型；（3）可以用患者的病理狀況、合并用藥、并用療法、曾用療法來解釋；（4）停藥或降低劑量后ADR有所改善；（5）再次接觸該藥后，又出現同樣的ADR。

1.3 統計學方法

將ADR所涉及的患者性別、年齡、給藥情況、用藥原因、過敏史與ADR臨床表現、發生時間、累及系統和/或器官及預后等有效信息，應用Excel軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 病例報道與發表時間

檢索到的所有文獻均為2006年以后發表，其中符合入選條件的病例報道有26篇，共報道了60例ADR。

2.2 患者情況

60例發生ADR的患者中，男性46例，女性14例，男女構成比為3.28∶1；年齡最小4歲，最大77歲，60歲以上16例，發生ADR最多的年齡范圍是40～49歲，共22例。患者年齡與性別分布見表1。

表1 患者年齡與性別分布（例）Tab 1 Distribution of sex and age of patients（case）

2.3 給藥途徑及溶媒

60例骨瓜提取物注射劑的ADR均采用的是靜脈滴注途徑。其中36例采用的溶媒為0.9%氯化鈉注射液，18例為5%葡萄糖注射液，6例為葡萄糖氯化鈉注射液。用藥劑量為25～100mg，均在藥品說明書規定范圍內，未發現超劑量用藥。

2.4 用藥原因及過敏史

60例病例中，患者均為骨或關節疾病，包括52例骨折、4例腰痛伴左下肢疼痛、2例腰椎退行性病變、2例腎性骨病。有53例注明了過敏史，其中4例有青霉素過敏史，43例無食物及藥物過敏史，6例無藥物過敏史，余7例不詳。

2.5 ADR出現時間分布

骨瓜提取物注射劑ADR出現的時間，最短為用藥后30 s[4]，最長為用藥11 d后[5]；用藥30min內出現ADR的有38人，構成比為63.33%。ADR出現時間分布見表2。

表2 ADR出現時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time ofADR

2.6 ADR累及系統和/或器官及臨床表現

60例ADR累及系統和/或器官涉及全身性損害、心血管系統、呼吸系統、神經系統、皮膚黏膜、消化系統、其他系統和/或器官，共123例次；以全身性損害、心血管系統及呼吸系統為主，共84例次，構成比為68.29%。ADR累及系統和/或器官及臨床表現見表3。

表3 ADR累及系統和/或器官及臨床表現Tab 3 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.7 治療及預后

60例ADR的治療和預后良好，未見死亡病例報道。輕微ADR停藥后即可自愈，必要時進行對癥治療。出現呼吸困難或過敏性休克等嚴重ADR時，皆立即停藥，使患者半臥位并予以吸氧，在酌情使用糖皮質激素（地塞米松）、抗組胺藥（異丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等）、腎上腺素及對癥處理后，全部治愈或好轉，無后遺癥。

3 討論

3.1 統計結果分析

60例ADR均在2006年以后報道，說明近年來有關骨瓜提取物注射劑ADR的病例相對較多，可能是與人們安全用藥意識的提高和骨瓜提取物的廣泛使用有關。

從ADR與患者性別的關系分析，骨瓜提取物注射劑所致ADR在男性中發生率較高，可能是骨折患者以男性居多的緣故。從年齡分布來看，各個年齡組均有ADR的發生，其中40～49歲為最多，但其機制不明，可能與該年齡組用藥頻率高有關；其次是60歲以上年齡組，這可能是由于老年人各臟器功能減退且容易合并多種慢性疾病，從而發生ADR的風險較高。建議今后給老年患者用藥時，臨床醫師應根據其疾病情況、用藥史，評估患者各臟器系統的功能情況，嚴格按照適應證個體化給藥[6]。

從發作時間分析，骨瓜提取物注射劑所致ADR多在30min內發生，提示其ADR以首用即發型和速發型為主，故臨床應重點觀察用藥過程中前30min內的患者反應。另外，也有連續用藥11 d后出現的ADR，表明其ADR有一定的潛伏期，提示臨床應詳細詢問患者用藥史，對已連續多次使用該藥后的用藥過程也應密切注意。

3.2 作用機制

骨瓜提取物注射劑的ADR主要為過敏性休克及其他嚴重過敏反應，其發生的機制可能與下列因素有關:（1）骨瓜提取物主要含有多肽類骨代謝因子、甜瓜籽提取物、多種游離氨基酸以及有機鈣、無機鈣、無機鹽及微量元素。經靜脈滴注后，骨的提取物——異種動物蛋白進入機體，機體產生Ag-IgE-細胞，使細胞膜穩定性下降、通透性增加，細胞內顆粒脫出并釋放出多種生物活性介質，從而引起血管擴張、平滑肌痙攣和腺體分泌增加等類似胃腸道反應，以及皮膚過敏等速發性致敏反應[7]。（2）高艷青等[8]報道，骨瓜提取物注射劑的輔料右旋糖苷40為蔗糖發酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，說明書中有其過敏性休克的記錄，因此該輔料也可能是引起ADR的因素之一。（3）ADR還與制劑提取純度有關。由于中藥注射劑提取工藝復雜，藥液中的酶、異性蛋白、不溶性微粒、內毒素等不能完全除盡，在使用時可能引起過敏等ADR。

3.3 預防

為防止骨瓜提取物注射劑ADR的發生，更好地發揮其治療作用，在使用和生產過程中應注意以下幾點:（1）用藥前應詳細詢問患者有無該藥過敏史或藥物過敏史，有過敏史及過敏性疾病史者禁用或慎用；（2）首次使用該藥時，宜選用小劑量緩慢滴注，把滴速控制在30滴/min以內，兒童按年齡及機體情況而定，并保持勻速緩慢滴注使血液中藥物濃度不過高；（3）應盡量選擇同種藥效的口服制劑，倘若必須注射，則以非靜脈用藥為首選；（4）用藥過程中應密切觀察患者，如發現其有異常反應時應立即停藥并對癥處理；（5）輸注藥物時，輸液盤內應準備腎上腺素、地塞米松及注射器，以減少往返時間，一旦發生ADR也會贏得寶貴的搶救時間；（6）氧氣應始終保持備用狀態，以方便及時使用；（7）生產廠家應嚴格控制藥品質量，盡可能去除易致敏的成分，提高注射劑的純度，以減少ADR的發生。

[1]孫毅偉，齊洋.注射用骨瓜提取物臨床應用綜述[J].黑龍江醫藥，2011，24（4）:611.

[2]陳曉波，李麗.骨瓜提取物注射液促進骨折愈合的療效觀察[J].中國藥業，2011，20（3）:73.

[3]蔣學華，丁虹，楊帆，等.臨床藥學導論[M].北京:人民衛生出版社，2007:208.

[4]孔飛飛，郭良君，王翔，等.靜脈滴注注射用骨瓜提取物致過敏性休克1例[J].藥學與臨床研究，2011，19（5）:464.

[5]張曉燕，熊輝，王菊，等.骨瓜提取物注射液致不良反應5例[J].中國藥師，2013，16（5）:746.

[6]金輝，王陳翔.曲馬多注射液致不良反應46例文獻分析[J].中國藥房，2013，24（20）:1894.

[7]左暉.注射用骨瓜提取物致速發型超敏反應1例[J].中國現代應用藥學，2009，26（8）:653.

[8]高艷青，劉敏，范傳新.注射用骨瓜提取物致過敏性休克1例[J].中國藥物濫用防治雜志，2008，14（3）:181.