對我國頭孢曲松鈉過敏反應的現狀分析及其思考

陳志東

摘 要 過敏反應是頭孢曲松鈉的主要不良反應，而嚴重過敏反應可導致患者過敏性休克甚至死亡。藥品不良反應監測顯示，在報告的頭孢曲松鈉不良反應中，過敏反應的報告數位列第一。文獻研究結果也顯示，由頭孢曲松鈉引起的過敏性休克及致死病例數雙雙位列頭孢菌素類抗生素的首位。目前國內已有制藥企業將“給藥前需進行皮膚過敏試驗”寫入頭孢曲松鈉的說明書。為有效預防頭孢曲松鈉過敏反應的發生，除推行規范的皮膚過敏試驗外，還應按說明書要求嚴格控制頭孢曲松鈉的貯藏溫度。

關鍵詞 頭孢曲松鈉 過敏反應 皮膚過敏試驗

中圖分類號：R978.11； R969.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0004-05

2013年5月，上海羅氏制藥有限公司（以下簡稱為“上海羅氏”）在其官網上發布了《關于“羅氏芬”（注射用頭孢曲松鈉）說明書更新的說明》的通知，宣布更新后的“羅氏芬”說明書已于2013年1月22日獲得藥監部門的備案批準，并將出現在2013年9月后生產的藥品包裝中。盡管這次“羅氏芬”說明書更新涉及7個部分共13處，但最令人關注的是在注意事項中增加了“給藥前需進行皮膚過敏試驗”這句話。雖然只有短短的10個字，但其影響卻廣泛并很可能是深遠的。目前，在上海各醫院中已出現了以下3種情況：①停用“羅氏芬”，改用不需進行皮膚過敏試驗（以下簡稱為“皮試”）的頭孢曲松鈉，理由是更新后的“羅氏芬”說明書中未提供皮試方法。②停用所有頭孢曲松鈉，理由是品種相同、但說明書要求不一致會讓患者有想法。③同時提供需皮試和不需皮試的頭孢曲松鈉。如果醫生處方需皮試的頭孢曲松鈉，先讓患者買1瓶做皮試，不愿意的可選用不需皮試的頭孢曲松鈉。其實，在此之前，山東魯抗醫藥股份有限公司（以下簡稱為“山東魯抗”）已經在2012年8月6日更新的其頭孢曲松鈉藥品說明書中增加了“給藥前需進行皮膚過敏試驗”這句話，上海羅氏是“步其后塵”，但這次醫院的反響之大出人意料，很可能是因為“羅氏芬”是著名品牌、一時還不能理解其中緣由之故。那么，上海羅氏到底為何也要求在使用頭孢曲松鈉前先進行皮試呢？本文就頭孢曲松鈉過敏反應這一藥品不良反應（adverse drug reaction， ADR）的現狀作一分析，同時提出自己的思考。

1 頭孢曲松鈉的過敏反應

1.1 說明書中標注過敏反應為第3常見ADR

對比新版和前版頭孢曲松鈉說明書中的ADR內容，山東魯抗的未作改變，而上海羅氏的卻修改較多，似乎在向山東魯抗靠齊，如將頭痛或頭暈、靜脈炎、消化道反應和實驗室檢查值異常的ADR發生率分別標注為0.27%、1.86%、3.45%和19%，已與魯抗公司的完全相同。在過敏反應方面，山東魯抗標注的皮疹、瘙癢、發熱、支氣管痙攣和血清病等過敏反應的總發生率為2.77%，但羅氏公司的標注分兩部分：一部分為皮膚過敏反應，包括皮疹、過敏性皮炎、瘙癢、蕁麻疹和水腫等，合計發生率約為1%；另一部分則包含在罕見副作用中，如癥狀性頭孢曲松鈣鹽之膽囊沉積、肝轉氨酶水平升高、少尿、血肌酐水平升高、生殖道霉菌病、發熱、寒戰以及過敏性或過敏樣反應（支氣管痙攣和血清病等過敏反應），合計發生率為2.77%。不過，在山東魯抗的頭孢曲松鈉說明書中已有明確敘述，該藥的過敏反應發生率在ADR中列第3位，僅次于消化道反應和實驗室檢查值異常。

1.2 文獻報道顯示過敏反應為第2常見ADR

已有許多關于頭孢曲松鈉ADR的文獻報道，既有個案報道、也有臨床研究報道，但不同的研究結果都顯示頭孢曲松鈉的過敏反應為其第2常見ADR。如有一項研究顯示，在《中國知網數據庫》1991-2007年收錄文獻中共有頭孢曲松鈉ADR個案報道248例，其中過敏反應占52.82%[1]。另一項研究檢索的是1994-2008年《中國知網數據庫》收錄文獻，發現在共246例頭孢曲松鈉ADR個案報道中，過敏反應占60.54%[2]。第三項研究檢索了《萬方數據庫》2001年1月-2011年6月收錄文獻中的頭孢曲松鈉ADR個案報道，結果顯示在共190例ADR個案報道中，過敏反應占32.11%，僅次于消化系統反應（42.11%）[3]。此外，對93篇頭孢曲松鈉臨床研究報告的分析發現，在總6 496例患者中共發生205例ADR（發生率為3.16%），其中過敏反應68例，占33.17%，也僅次于消化系統反應（44.88%）[1]。總之，過敏反應是頭孢曲松鈉的第2常見ADR。

1.3 監測結果表明過敏反應為最常見ADR

監測結果顯示，過敏反應是頭孢曲松鈉的最常見ADR，其中皮膚及其附件損害的發生率即占ADR的半數以上。如廣東省ADR監測中心的監測結果顯示，在2007-2009年間，頭孢曲松鈉一直是在廣東省引起ADR頻率最高的藥品[4]。以2009年為例，在2 181例（共2 689例次）頭孢曲松鈉ADR報告中，僅皮膚及其附件損害報告就達1 563例次，占總例次的58.13%。江蘇省ADR監測中心的監測結果也顯示，在2007-2010年間共6 916例頭孢曲松鈉ADR報告中，皮膚及其附件損害的報告占61.68%[5]。北京市ADR監測中心的監測結果亦顯示，在2003-2011年間共785例頭孢曲松鈉ADR報告中，各種皮膚損害報告有520例，短時間內發生過敏反應的有526例（達67%）[6]。《2012年國家ADR監測年度報告》同樣顯示，過敏反應是頭孢曲松鈉的主要ADR，由頭孢曲松鈉引起的ADR報告數位居頭孢菌素類抗生素之首，由頭孢曲松鈉引起的嚴重ADR報告數則位居抗感染藥物的首位[7]。

1.4 致過敏性休克和死亡病例位居頭孢菌素類抗生素之首

在過敏反應中，最嚴重的是過敏性休克和死亡。檢索《中國知網數據庫》1990-2004年收錄文獻中有關頭孢菌素類抗生素致過敏性休克的病例報道，發現在244例頭孢菌素類抗生素致過敏性休克病例中，由頭孢曲松鈉引起的有30例，占12.3%，列第5位，排在頭孢唑林（52例，21.3%）、頭孢噻肟（52例，21.3%）、頭孢氨芐（35例，14.3%）和頭孢哌酮（33例，13.5%）之后，但未見有頭孢曲松鈉致死病例的報道[8]。檢索《中國知網數據庫》1994-2008年7月收錄文獻中有關頭孢菌素類抗生素致過敏性休克的病例報道，發現在328例由頭孢菌素類抗生素引起的過敏性休克病例中，由頭孢曲松鈉引起的有52例，占15.85%，列第3位，僅次于頭孢噻肟（59例，17.99%）和頭孢唑林（53例，16.16%）；在29例因過敏性休克而死亡的病例中，由頭孢曲松鈉引起的有6例，與頭孢哌酮并列第2位，位居第1的是頭孢唑林（7例）[9]。在《中國知網數據庫》和《萬方數據庫》1998-2011年收錄文獻中，由頭孢菌素類抗生素引起的過敏性休克報道共459例，其中由頭孢曲松鈉引起的有94例，占20.48%，位居第1，其后依次為頭孢噻肟和頭孢哌酮舒巴坦各59例（12.85%）、頭孢唑林51例（11.11%）、頭孢拉定和頭孢哌酮各40例（8.71%）等；在48例因過敏性休克而死亡的病例中，由頭孢曲松鈉引起的有12例，也列居首位，其后依次為頭孢唑林9例、頭孢哌酮和頭孢哌酮舒巴坦各7例等[10]。這些數據說明，由頭孢曲松鈉引起的過敏性休克和死亡病例近年來已超過其他頭孢菌素類抗生素，頭孢曲松鈉的用藥風險是明顯存在的。

1.5 過敏反應已引起國家藥品監督管理部門的關注

頭孢曲松鈉的過敏反應已引起國家藥品監督管理部門的關注。早在2008年，《ADR信息通報》（第14期）即就警惕頭孢曲松鈉的嚴重過敏反應和在頭孢曲松鈉臨床使用中應注意的問題發表了《頭孢曲松安全性問題專刊》，指出頭孢曲松鈉的ADR報告總數和嚴重ADR報告數在抗感染藥物中均占較高比例，死亡病例報告數則位居抗感染藥物首位。該專刊要求醫護人員關注頭孢曲松鈉的臨床合理用藥問題，通過嚴格按照藥品說明書使用、避免超適應證和配伍禁忌用藥、規范圍手術期用藥等來保障公眾的用藥安全[11]。

2 關于頭孢菌素類抗生素皮試的觀念已發生變化

關于頭孢菌素類抗生素的皮試問題，長期以來一直爭議不斷、觀點各異，大致有以下5種觀點：第1種為專家觀點，明確表示反對。如2000年就有專家認為，臨床使用頭孢菌素類抗生素時不需進行皮試，因為目前尚無任何資料顯示皮試可準確預測是否將發生過敏反應，亦無國際公認的皮試操作方法及判斷標準[12]。第2種也為專家觀點，認為在使用頭孢菌素類抗生素前進行皮試不應列為常規措施而應僅限于過敏體質患者[13]。第3種觀點是個人觀點。如有研究者認為，未做皮試即使用頭孢菌素類抗生素后發生過敏性休克的死亡率（13.09%）遠高于皮試后再用藥患者（3.92%），故皮試對降低過敏性休克的危險性具有積極的臨床意義[10]。第4種觀點屬專家共識。如北京藥學會抗生素專業委員會發表的《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》認為，如果藥品說明書中明文規定使用前需做皮試的，必須做；如果藥品說明書中未明確規定，應根據患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史和病情的嚴重程度等綜合考慮是否進行皮試[14]。第5種觀點在某種意義上即是衛生行政部門的觀點。如《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷）》認為，盡管目前對使用頭孢菌素類抗生素前進行皮試的臨床意義還存在很大的爭議，但因近年來有多例頭孢菌素類抗生素致過敏性休克甚至死亡的報道，故為慎重和對患者的安全用藥負責，應建議在使用前做皮試并要求使用原藥進行皮試，推薦濃度為300或500 μg/ml，皮內注射0.1 ml，然后觀察15 ～ 20 min，以確定陽性或陰性反應[15]。總之，國內對使用頭孢菌素類抗生素前需否皮試的觀念已發生變化。國外還有研究顯示，頭孢菌素類抗生素的皮試濃度為2 mg/ml時的皮試結果令人滿意，可有效預示頭孢菌素類抗生素引起的斑丘疹、麻疹、蕁麻疹或血管性水腫等遲發性過敏反應[16]。

3 對頭孢菌素類抗生素皮試問題的一些思考

3.1 皮試為無奈之舉

頭孢曲松鈉的過敏反應和嚴重過敏反應的發生率均較突出，但目前除嚴格按藥品說明書用藥外并無其他有效的預防方法，只能寄希望于通過皮試來減少其過敏反應、尤其是嚴重過敏反應的發生。盡管國內不少醫院早已常規進行頭孢曲松鈉皮試[17-18]，但質疑之聲從未停過，因為皮試結果陰性、但用藥后出現過敏反應甚至過敏性休克致死的現象仍時有發生[19-20]。不過，我們不能因此就否定皮試的作用，畢竟任何事物都具有兩重性，皮試有其積極的一面，皮試結果陽性的發生過敏反應的可能性明顯高于皮試結果陰性者，故能為減少大多數患者的用藥風險增加一道防線，讓醫患雙方都得到心理上的安慰，同時還有助于維持醫患和諧、減少不必要的糾紛。

3.2 皮試要求應統一

目前還沒有證據表明頭孢曲松鈉的過敏反應僅局限于某幾個制藥企業生產的頭孢曲松鈉產品，過敏反應是所有頭孢曲松鈉產品的共性問題。過敏反應與產品質量有關，確切地說與其中所含高分子聚合物（高分子雜質）有關并呈正相關性[21]。頭孢菌素類抗生素本身無免疫原性，不會引發過敏反應，其所含高分子聚合物才是主要的過敏原[6，22]。頭孢曲松鈉的過敏反應頻發，說明其質量普遍存在問題。對12家制藥企業生產的15個批次的頭孢曲松鈉溶液的顏色與相關雜質進行比較后發現，在色差值、雜質增量和聚合物增速方面（均由小到大排序），上海羅氏的頭孢曲松鈉分別排在第1、第3和第2位，山東魯抗的分別排在第14、第1和第10位（聚合物增速方面，有2個批次并列第7位、3個批次并列第10位）；有1個批次的樣品（上海新先鋒藥業有限公司生產）在試驗條件下放置35 d后，聚合物含量由0.1%增至1.06%，增速驚人[23]。這些數據說明，國內頭孢曲松鈉產品間的質量差異明顯，上海羅氏的頭孢曲松鈉質量上乘。頭孢曲松鈉為國家基本藥物，生產企業眾多（截至2014年2月13日，共有97家國內制藥企業獲得308個批準文號），但目前僅極個別生產企業明確要求在使用頭孢曲松鈉前需進行皮試。國家藥品監督管理部門既然認同上海羅氏等制藥企業生產的頭孢曲松鈉的皮試做法，就完全沒有必要再為其他制藥企業生產的頭孢曲松鈉產品搞個雙重標準，應該統一將皮試要求寫入國內所有頭孢曲松鈉的說明書中。對待國家基本藥物，藥品標準應該一致。

3.3 皮試方法需規范

規范的方法才能帶來可信的結果，皮試也不例外。盡管皮試要求已寫入上海羅氏和山東魯抗等制藥企業生產的頭孢曲松鈉說明書中，但這兩家公司都未提供具體的皮試方法，結果成了某些醫院停用的理由。目前，有關頭孢曲松鈉的皮試方法并未統一，既有用原液的、也有用替代液的，濃度也不盡相同、甚至相差1倍，造成皮試結果陽性率的差異巨大（表1） [19，24-28]。多種皮試方法并存必然對皮試結果的準確性產生影響，導致假陽性或假陰性現象增多，無助于臨床用藥安全。如有的醫院以頭孢唑林皮試液替代頭孢曲松鈉皮試液，結果在皮試結果陰性的門診患者中，5個月內就有7例在使用頭孢曲松鈉后出現過敏反應[18]。此外，對119例頭孢菌素類抗生素原液皮試結果陽性的患兒重新進行皮試，結果顯示96例為陰性[29]，假陽性率達80.67%。浙江某醫院通過規范皮試液操作流程，實施集中配置，使皮試流程風險（指皮試液配置環境不潔、操作不規范以及漏做皮試等可能造成的用藥安全風險）從36例降至8例[30]。建議相關部門盡快對頭孢曲松鈉皮試液的配置、皮試操作及結果判斷予于規范。

3.4 皮試收費宜合理

關于皮試的收費，也存在爭議。有的醫院做皮試是免費的[28]，但更多醫院實行逐項收費，包括皮試藥品費、注射費（溶媒費和注射手續費），如北京某醫院的“羅氏芬”皮試收費為每例34.5元（藥費32.4元、注射費2.1元）[31]。但這樣的收費已多次引發患者的不滿，畢竟皮試不是治療，逐項收費有違常理。其實，完全可以采用分攤成本的辦法來降低皮試的收費，因為1 g頭孢曲松鈉可稀釋成2 000 ml的皮試液（500 μg/ml），理論上可用于20 000人次的皮試，按實際1 000人次計，每次藥費也僅幾分。皮試液統一配置與分發還有益于降低因人為因素造成的差異，同時可省去大量重復的配置工作、避免醫療資源的浪費。浙江某醫院通過成立皮試液管理小組，在靜脈藥物配置中心開展皮試液集中配置工作，既降低了皮試流程風險，又節約了人力與醫療成本[30]。當然，免費皮試仍是目標。

3.5 貯藏溫度要嚴控

除皮試外，嚴格控制頭孢曲松鈉的貯藏溫度同樣有助于預防過敏反應的發生。頭孢曲松鈉說明書中規定貯藏溫度不得超過20 ℃。溫度升高，高分子聚合物生成加速，易引發過敏反應。廣東省的頭孢曲松鈉ADR報告數多年位居全國首位，是否與廣東省的氣溫高有關，值得研究。在上海，很多醫院熱衷于零庫存管理，大量藥品都堆放在藥房或走道、尤其是用量最大的抗菌藥物，而抗菌藥物注射劑的貯藏溫度大多要求在20 ℃以下，藥房根本無法保證。夏天時開空調不足以讓藥房溫度<20 ℃，冬天時開空調卻會使藥房溫度>20 ℃。置身于這種宛如溫室的環境中，頭孢曲松鈉中的高分子聚合物含量又如何能不增高呢？高分子聚合物含量增高，意味著過敏反應的發生率將提高。嚴格控制頭孢曲松鈉的環境溫度有助于確保藥品質量和減少過敏反應的發生。通常，頭孢曲松鈉從檢驗合格出廠再經醫藥公司到醫院需要幾個月的時間，在這期間如何確保溫度鏈不斷裂同樣非常重要。

4 結語

當前，頭孢曲松鈉的過敏反應、尤其是過敏性休克已引起廣泛關注。在此背景下，選擇做皮試更多的是出于國情考慮而不是一味強調與國際接軌，畢竟我國目前仍處在藥品質量堪憂的突出問題仍沒有得到緩解的特定時期[32]。上海羅氏選擇在山東魯抗之后將皮試要求寫入頭孢曲松鈉的說明書中，也許是為了避免國內同行的非議，因為很多人依然很在乎“羅氏芬”這個品牌。“品牌效應”也許有助于促使國內其他頭孢曲松鈉生產企業致力提升自己的產品質量，如蘇州東瑞制藥公司的頭孢曲松鈉質量控制就一直以“羅氏芬”為目標[33]。不過，在產品質量得到提升之前，請首先在各自的頭孢曲松鈉說明書中增加皮試要求。為預防過敏反應的發生，現階段宜選用質量好的頭孢曲松鈉產品，密切注意用藥過程中的異常現象，同時做好應對措施，并建議在用藥完畢后繼續觀察20 ～ 30 min。

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（收稿日期：2014-02-19）

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（收稿日期：2014-02-19）

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（收稿日期：2014-02-19）