吡格列酮聯合二甲雙胍治療2型糖尿病效果的meta分析

劉芹++李青++李夢真++史麗雯++++張婷婷++++邱家學

摘 要 目的：系統評價吡格列酮聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效和安全性。方法：檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data共7個數據庫，收集主題為吡格列酮聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的文獻；根據排除標準篩選確定最終文獻，并根據Cochrane手冊評價納入研究質量，最后提取結局指標數據運用RevMan 5.2進行meta分析。結果：納入15篇文獻，包含T2DM患者1 881例，其中聯合組941例，二甲雙胍單用組940例。結果顯示，聯合組更能有效降低血糖和糖化血紅蛋白，改善胰島素及血脂，但體質指數無顯著差異；不良反應方面，兩組在胃腸道事件發生率方面無顯著差異；但聯合組的水腫發生率略高于單用組。結論：聯合用藥效果優于二甲雙胍單用，且安全性良好。

關鍵詞 2 型糖尿病 吡格列酮 二甲雙胍 meta分析

中圖分類號：R977.15 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0029-08

Meta-analysis of the effectiveness of pioglitazone combined

with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus

LIU Qin*， LI Qing， LI Mengzhen， SHI Liwen， ZHANG Tingting， QIU Jiaxue**

（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Objective： The effectiveness and safety of pioglitazone combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） were systematically reviewed. Methods： The related literatures were searched and collected from 7 databases including Cochrane Library， PubMed， EMbase， CBM， CNKI， VIP， WanFang Data. The final literatures were selected based on inclusion and exclusion criteria. Their quality was evaluated according to the Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomized controlled trials and the data were measured using RevMan 5.2 software. Results： Fifteen studies were included involving in a total of 1 881 cases with T2DM （941 cases in combination therapy group and 940 in metformin mono-therapy group）. Meta-analysis results showed that the levels for blood glucose， HbA1c， insulin and HDL-C were more effectively improved in the combination therapy group， however， there were no significant differences in BMI as well as the incidence of gastrointestinal events. The incidence of edema is a little bit higher in combination therapy group than in mono-therapy group. Conclusion： The combination therapy of pioglitazone and metformin showed a better efficiency and was well tolerated.

KEY WORDS T2MD； pioglitazone； metformin； meta-analysis

2型糖尿病（T2DM）是以血糖升高為主要表現的慢性代謝紊亂綜合征，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是該病的主要發病因素，常伴有脂質代謝紊亂及肥胖癥；而治療措施主要是改變生活方式和藥理干預，加適當的節食、運動，這其中又以口服降糖藥為主。二甲雙胍（metformin，Met）是一線口服降糖藥，主要增強外周組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗和血脂代謝[1]。吡格列酮（pioglitazone，Pio）通過激活受體來調節與葡萄糖和脂肪酸代謝有關的胰島素反應性基因的轉錄[2]，改善胰島素敏感性。二者藥理作用機制不同，臨床常在單用二甲雙胍或吡格列酮均未達到理想降糖效果情況下，考慮聯合用藥以達到更好的降糖效果，且相比注射給藥，口服給藥大大增加了患者依從性。現有的臨床試驗亦證實了聯合用藥的有效性及安全性，但研究的質量不一，個別結局指標組間差異不明顯。這種背景下，本文對現有大量原創性臨床試驗進行meta分析，客觀評價吡格列酮聯合二甲雙胍較單獨用藥治療T2DM的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1） 研究設計。隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法，研究文獻為中文或英文全文文獻。

2） 研究對象。① 符合WHO或美國糖尿病學會（ADA）診斷標準的T2DM患者；② 初診為T2DM或已診治療后血糖控制不佳但研究前有洗脫期的患者，種族、年齡、性別、病程不限；③ 無急性和慢性感染存在，排除藥物過敏者、有嚴重心腦血管、肝、腎、肺等疾病患者，以及妊娠、哺乳期婦女及其他不適宜者。

3） 干預措施。試驗組使用吡格列酮與二甲雙胍聯合治療，輔以飲食和運動，不使用其他藥物；對照組單用二甲雙胍，其他和實驗組一致，二組在基線水平無統計學差異。

4） 結局指標。主要指標：空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（PINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、不良反應發生率；次要指標：血脂[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、體質指數（BMI）。

5） 排除標準。① 動物實驗或臨床藥代動力學研究；② 綜述性研究；③ 樣本資料描述不清：診斷及療效判定標準不規范、臨床數據不完整（結局指標較少、結局數據格式、單位無法計算最終統計指標的）；④ 重復發表。

1.2 文獻檢索與篩選策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data共7個數據庫；主題詞與關鍵詞相結合，中文檢索詞：吡格列酮、二甲雙胍、2型糖尿病；英文檢索詞：pioglitazone、metformin、type 2 diabetes mellitus，時限為建庫至2013年9月，Cochrane Library檢索2013年第9期，并通過參考文獻進行相關追查。4名研究者平分兩組，根據納入與排除準則獨立篩選并交叉核對，不同意見與第三方討論解決。以PubMed為例，檢索策略為：

#1 Pioglitazone[Title/Abstract]

#2 Metformin[Title/Abstract]

#3 diabetes[Title/Abstract] OR type 2 diabetes mellitus[Title/Abstract] OR typeⅡdiabetes mellitus[Title/Abstract] OR T2DM[Title/Abstract]

#4 combination[Title/Abstract] OR combine[Title/Abstract]

#5 Clinical Trial[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial[Publication Type]

#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5

1.3 方法學質量評價

使用Cochrane手冊“對隨機試驗的偏倚風險評估工具”（5.1.0）對納入研究的方法學質量進行評價[3]。

1.4 數據提取與統計

自擬表格提取數據并由第二人復核，使用RevMan 5.2軟件對數據進行meta分析。

采用χ2檢驗和I2檢驗對納入文獻進行臨床異質性和方法學異質性分析。當P>0.1，I2<50%，各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；當P≤0.1，I2≥50%，各研究間存在統計學異質性，則進行亞組分析或敏感性分析，使之達到同質后再使用固定效應模型；若仍存在異質性，數據從臨床意義角度能夠進行合并者，則采用隨機效應模型進行Meta分析，計算其統計合并量并謹慎解釋結果。連續性變量的結局變量采用均數差（MD）表示，計數資料采用優勢比（OR）表示，采用95% CI，Z檢驗，結果用P表示，P≤0.05有統計學意義，結果在森林圖中列出[4]。

2 文獻篩選及評價結果

2.1 文獻檢索結果

文獻篩選流程及結果見圖1，最終納入15篇，中文11篇[5-15]，英文4篇[16-19]。15篇均有聯合用藥與Met單獨用藥比較，其中6篇同時對聯合用藥與兩種藥品單獨用藥進行比較，考慮數據較少且結局指標不完整，本文只提取Met對照部分的試驗數據。這樣，納入的研究根據研究對象可分為兩大類：一是治療后血糖控制不佳的T2DM患者經過洗脫期（既進行Met治療）隨機分為Met+Pio和Met+安慰劑兩組，觀察的是和安慰劑相比，Met基礎上加用Pio的療效；二是初診的T2DM患者直接分為Met 單藥治療組和聯合治療組。最終總共包含T2DM患者1 881例，其中聯合用藥941例，單獨用藥940例，基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價

根據Cochrane手冊評價納入的研究質量的結果：入選的15篇文獻中，英文文獻偏倚風險較低，為高質量文獻，兩篇對隨機以及盲法進行了說明，4篇英文文獻都對數據完整性進行了描述，詳細說明失訪和退出的情況；11篇中文研究是否存在選擇性報道偏倚和其他偏倚均不清楚，詳見表2。漏斗圖分析結果顯示各個研究基本對稱分布在基準線兩側，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2），可接受。

3 吡格列酮聯合二甲雙胍治療T2DM的meta分析結果

3.1 有效性

3.1.1 血糖

15個研究比較聯合與單用對FPG的影響，11個研究比較2hPG水平；兩組結果間均存在統計學異質性（I2=97%，P<0.000 01），（I2=82%，P<0.000 01），均采用隨機效應模型。結果顯示，聯合用藥降低血糖的效果更明顯[FPG：MD=-1.19，95% CI（-1.51，-0.87），Z=7.29；2hPG：MD=-1.31，95% CI（-1.92，-0.70），Z=4.23]（圖3）。

3.1.2 糖化血紅蛋白

13個研究比較對HbA1c的影響，各研究結果間有統計學異質性（I2=57%，P=0.005），采用隨機效應模型。結果顯示，聯合用藥降低HbA1c效果更為明顯[MD=-0.87，95% CI（-0.98，-0.76），Z=15.37]（圖4）。

3.1.3 胰島素

10個研究比較對FINS的影響， 7個研究比較了PINS水平， 7個研究比較了HOMA-IR，三組各研究結果間均有統計學異質性（I2=80%，P<0.000 01）、（I2=86%，P<0.000 01）、（I2=91%，P<0.000 01），均采用隨機效應模型。結果顯示，聯合用藥能更有效地降低胰島素水平、改善胰島素抵抗：[F1NS：MD=-3.05，95% CI（-3.85，-2.26），Z=7.52；PINS：MD=-8.27，95% CI（-10.98，-5.56），Z=5.98；HOMA-IR：MD=-1.57，95% CI（-2.33，-0.80），Z=4.03]（圖5、圖6）。

3.1.4 血脂

各有9篇研究比較對血脂的影響，其中中文文獻6篇[6，8，11-13，15]，英文文獻3篇[17-19]。結果顯示聯合用藥能更有效地升高HDL-C，對其他指標的改善效果與二甲雙胍單獨用藥無統計學差異（表3）。

3.1.5 體質指數

6個研究比較對BMI的影響，各研究結果間存在統計學異質性（I2=97%，P<0.000 01），采用隨機效應模型，結果顯示聯合用藥在對BMI影響與單獨用藥無顯著差異[MD=0.19，95% CI為（-0.63，1.58），Z=0.84]（圖7）。

3.2 安全性

用藥的不良反應集中于胃腸道、水腫及低血糖等癥狀。7個研究描述了胃腸道反應，6個研究描述水腫反應，3個研究描述了低血糖反應；三組中各研究結果間均無統計學異質性（I2=29%，P=0.21）、（I2=0%，P=0.56）、（I2=0%，P=0.72），均采用固定效應模型結。結果顯示兩組在胃腸道和低血糖發生率方面無顯著差異：[胃腸道：OR=0.78，95% CI（0.52，1.18），Z=1.19；低血糖：OR=1.02，95% CI（0.27，3.79），Z=0.03]；而聯合組的水腫發生率略高于單獨組：[OR=2.12，95% CI（1.08，4.15），Z=2.19]（圖8）。3篇詳細描述不良事件發生率方面的英文文獻顯示[16-17，19]，兩組在不良事件整體發生率方面，主要的不良事件與用藥無關，有關的兩組也無顯著差異且均有良好的耐受性。

此外，3篇研究[9，14，16]報道丙氨酸氨基轉移酶升高（發生率分別為：實驗組1/51、0/40、7/168，對照組1/51、1/40、21/160），2篇研究[17，19]報道感染（發生率分別為：實驗組6/201、0/83，對照組9/209、1/86）和腹痛（發生率：實驗組4/201、0/83，對照組7/209、1/86），2篇研究[9，14]報道白細胞減少（發生率分別為：實驗組2/51、0/40，對照組1/51、1/40）；各有1篇文獻報道腹瀉、咽炎、頭疼、背痛、胃痛、惡心，無死亡報道。

4 討論與結論

本文結果顯示，聯合用藥組接受治療后，不論在降低血糖還是控制胰島素方面都要優于同期對照組水平，但兩組血脂水平的差異無統計學意義。考慮二者作用機制不同，聯合用藥具有互補和協同作用[20]，有更強的降低胰島素抵抗和提高β細胞功能作用[5]，但尚未發現有藥代動力學相互作用[21]。多數臨床試驗結果顯示，聯合用藥能有效控制血糖、糖化血紅蛋白和胰島素水平，或明顯降低其中部分指標，對血脂代謝的影響不盡相同。吡格列酮治療的主要安全性問題是體液潴留，易造成水腫和體重增加[22]，而二甲雙胍減輕體重的作用可能與吡格列酮增加體重的作用在一定程度上相互抵消[23]，但是從本文的分析結果看，該種說法仍需進一步臨床證據。有國內文獻提及，經驗表明，從小劑量開始用藥，不良反應發生率非常低[24]；國外綜述研究亦肯定了聯合用藥的安全性與耐受[25]。Kaku等[19]的研究還顯示，吡格列酮具有抗炎和抗動脈粥樣化的作用，可以進一步降低心血管風險。

本文分析結果無法排除以下因素的影響：① 無法認為基線在各研究之間完全無差異，因此采用各指標在試驗前后的差值進行meta分析，對于只給出基線與終值數據的研究，對其數據進行二次統計處理。② 各研究間存在多種聯合用藥劑量搭配方式，且部分研究中試驗組與對照組還存在給藥劑量差異[6，10，15，18]，各研究的療程也存在差異，由此可能帶來一定的異質性。根據用藥劑量或療程嘗試亞組分析，未能明顯消除各研究間的異質性，因此，存在異質性的結局指標數據均采用隨機效應模型進行合并。此外，糖尿病為慢性病，治療目標包括防止或延緩其并發癥的發生，改善患者的生存質量[26]，然而較長期的臨床試驗（1年以上）的數據較少，該方面的評價仍需更多證據。本研究中，納入的中文文獻均為小樣本隨機對照試驗，4篇英文文獻則具有多中心、大樣本的研究特點，合并這些研究并賦予相同的權值，會給meta分析結果帶來的一定的影響。此外，meta分析結論的權威性和科學性也是相對的[27]，藥物的臨床評價研究，需要多中心、多患者進行長期觀察，但限于實際情況，大規模臨床試驗不易實施，而meta分析對各小樣本隨機對照試驗進行合并統計與分析，在臨床藥學實踐中起到重要作用；通過meta分析還可發現一些新線索：本文研究得到的聯合用藥與單獨用藥對血脂指標影響的結果與部分單個臨床研究的結果存在差異，可為進一步開展臨床研究或改善治療方案提供循證依據[28]。

綜上所述，吡格列酮與二甲雙胍聯合用藥較單用二甲雙胍能更有效地控制胰島素與血糖水平，安全性良好，可作為在治療2型糖尿病比較可靠的選擇之一。

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（收稿日期：2014-01-13）

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（收稿日期：2014-01-13）

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（收稿日期：2014-01-13）