開展仿制藥質量一致性評價的探討

郁慶華 謝冉行

摘 要 2012年1月20日，國務院下發的《關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知》中要求開展仿制藥一致性評價工作。本文概述我國仿制藥質量存在的問題及其原因，提出開展一致性評價重點在于多條溶出曲線都要與原研藥一致，旨在為進一步開展仿制藥一致性評價工作提供建議。

關鍵詞 仿制藥 原研藥 質量一致性評價 溶出曲線

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2014）07-0049-05

Discussion on developing generics quality consistency evaluation

YU Qinghua， XIE Ranxing*

（Shanghai Pharmaceutical Industry Association， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT It is required to carry out generics quality consistency evaluation in the notice of the Twelfth Five-Year Plan of the national drug safety issued by the State Council on Jan 20， 2012. In this paper， we summarized the existing problems and causes of generic drug quality in China， and proposed that the key point of quality consistency evaluation is the consistency of multiple dissolution profile between generics and brand-name drugs so as to provide some suggestions for further developing a work of generics quality consistency evaluation.

KEY WORDS generics； brand-name drugs； quality consistency evaluation； dissolution profile

2013年，我國批準的4 000多家藥品生產企業持有藥品批準文號18.7萬個。其中，化學藥品批準文號12.1萬，絕大多數為仿制藥。2012年全國醫藥工業總產值達到1.83萬億，化學原料藥出口和制劑生產能力居世界第一[1]。與原研藥相比，仿制藥具有投資少、周期短、見效快、價格低的優勢，能有效提升醫療服務水平、降低醫療支出、維護廣大公眾健康，實現良好的經濟效益和社會效益。我國仿制藥的長足發展有效解決了人民群眾缺醫少藥的突出問題，為維護公眾健康發揮了重要作用。

2012年1月20日，國務院下發了《關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知》，其中最受矚目的就是將開展仿制藥一致性評價工作。

1 我國仿制藥質量情況

1.1 仿制藥質量評價內容

國家規定仿制藥應在5個方面與原研藥達到一致，即活性成分、給藥途徑、劑型、規格、治療作用。對仿制藥的質量評價，目前全球通行的做法是：要求仿制藥必須與原研藥進行質量對比和生物等效性研究。

2007年我國出臺的《藥品注冊管理辦法》十分明確地闡述了仿制藥研究與評價的基本原則，即仿制藥與原研藥應具有“同質性”，這一內涵包括：①“藥學等效”，兩者具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型和規格；并通過有效的質量控制措施保證兩者具有相同的品質；②“生物等效”，兩者具有相同的體內代謝和作用過程，進而具有相同的臨床療效，且不能產生新的可能的不良反應，以保證仿制藥臨床“可替代性”的價值實現[2]。仿制藥質量評價的層次性：

1） 體外藥學一致：主要指多條溶出曲線一致；

2） 體內生物利用度一致：生物等效性試驗成功；

3） 臨床療效一致：獲得廣大醫生和患者的普遍認可。

雖然我國仿制藥的總體質量有保證，但不可否認的是2007年之前注冊的部分仿制藥與原研藥存在一定差距，各企業的仿制藥質量也參差不齊，主要體現在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。

溶出度是考察普通口服制劑和緩控釋口服制劑在胃腸道中釋放速度和程度的參數。目前，我國仿制藥的質量標準只要求提供一種溶媒下的溶出度數據即可。但實際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯合用藥和年老體弱者，其胃腸道環境、蠕動等與健康者具有很大的不同。如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無法保證對所有人群都有療效。

另外，人體生物等效性試驗在臨床療效評價方面也存在一定的局限性，比如受試者的選擇（都是相對年輕的健康受試者）、參比制劑的選擇、代謝產物的藥理活性考察和臨床試驗機構的技術能力均影響生物等效性的準確性。

1.2 我國仿制藥質量存在的問題與原因

造成仿制藥與原研藥質量差距的原因：即在處方、成分等外在指標相同的情況下，因仿制藥與原研藥在設計流程、制備工藝等內在因素的差異足以令臨床效果產生迥異的區別；另一方面是長期以來我國一直片面強調仿制藥標準性研究，而忽視了對比性研究。

如果將藥品質量進一步細分，則包含安全性與有效性兩項指標。在“反應停”事件后，各國對藥品安全都極度重視，我國亦是如此，故在安全性方面并不存在較大的差距。但在有效性方面，由于缺少可操作的對比性研究細則，致使客觀存在的療效差異缺少可量化的評價指標。

我國仿制藥與世界上先進的仿制藥主要存在以下4個差距[2]：原料、新技術、輔助材料和創新劑型。在美國，一種原料藥可以生產成為大約40種不同的劑型，日本的這一比例也達到了1：14左右，而中國卻僅為1：3，差距極大。這也致使國內不同病癥的患者在藥品劑型的選擇上被嚴重限制。

由于早期批準的仿制藥醫藥學研究基礎相對薄弱，部分仿制藥質量與原研藥差距較大，尚不能達到原研藥的臨床療效。在2007年新版《藥品注冊管理辦法》實施前，國家對于藥品審批的標準相對較低，這也是此次質量一致性評價的初衷。

多年來中國制藥工業在高速發展的同時也存在一些歷史遺留問題：一是藥品質量標準的發展跟不上產業發展速度；二是已上市產品的質量參差不齊。2002-2006年，仿制藥申報數量驚人，這期間在標準上對口服固體制劑溶出度技術要求幾乎空白，這是目前國內部分固體制劑（尤其難溶性藥物和緩控釋制劑）仿制藥臨床療效與原研藥相比差強人意的一個重要原因。

2 仿制藥質量一致性評價的意義

《十二五規劃》明確要求：2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準生產的仿制藥中，國家基本藥物和臨床常用藥品質量在2015年之前要達到國際水平。換言之，在“十二五”期間，仿制藥要完成與原研藥的一致性評價，質量要和原研藥一致。《規劃》中也明確說明，經過企業的研究與提高，通過專家評估與比對，凡達到質量一致性要求的仿制藥產品，國家在定價、醫保、招標等方面將給予一定的政策扶持；對達不到要求的品種，堅決予以淘汰，確保基本藥物和臨床常用藥品的質量。

現今，在藥品質量系統里，中國“藥品安全”從企業自檢和國家抽查看，已屬可控。提高仿制藥與原研藥一致性，尤其是藥品療效的一致性，便是當前相對長期的戰略任務。中國的制藥企業到了轉型升級的關頭，必須升級技術系統。轉型，首先是戰略思想的轉型，要從過去大量的硬件投入轉型到著重發展技術研究、工業化和信息化。

中國藥品的同劑型同規格品種批準得太多了，甚至數百家企業擠在同一品種的狹小領域進行激烈的低價競爭，現在各地藥品招標中，唯低價中標成了主流。通過質量一致性評價，引入技術致勝機制，一個原研藥標準就篩掉一大批競標人。仿制藥質量一致性評價有利于企業的轉型升級，它迫使企業對產品做深入的規劃，引導企業重視制劑工藝技術，進而成為企業的核心能力。

大企業與中小企業相比有資源上的優勢，但攤子鋪開大，資源使用容易分散。而中小企業有限的資源容易使決策者做出向某一領域方向突破的戰略取向，只專注于生產某一、二個醫療領域的幾個藥品，生產的產品技術精良，質量達到國際水平，產品做深做透，市場錯位競爭，企業效益取得最大化，生存、發展得到極大保障。一個與原研藥質量一致的仿制藥產品也可以獲得一個創新藥品的收益。這也是今后絕大多數中國和上海的中小企業生存之道、發展方向、戰略取向。

3 溶出曲線替代生物等效性

以前，我們仿制藥是仿標準、仿成分，現在要求的是生物等效。質量一致性主要指物質基礎和臨床療效兩方面的一致。物質基礎的一致主要是通過是否符合質量標準來確定的，臨床療效的一致主要通過一些體內外的試驗來評估生物等效性。應該說臨床驗證（含生物等效和臨床試驗）是確定一致性評價的‘金標準。但由于一致性評價的對象為已上市藥品，涉及面廣，采用臨床驗證進行一致性評價存在很大困難。所以，可靈敏地反映體內療效的體外試驗是質量一致性評價優先考慮的評價方法。同時，CFDA也保留企業開展臨床研究的權力。一方面，可以避免大規模臨床研究帶來的資源緊缺；另一方面，體外試驗可以用于日常監管，確保產品質量長期的一致性。對于口服固體制劑，主要選擇多種介質（溶媒）下的溶出曲線的比較來評價是否與原研藥質量一致。

3.1 采用多條溶出曲線進行評價的由來

1） 多種介質（溶媒）下的溶出曲線已成為多國藥監部門要求企業在藥物研發時必須開展的研究。美國食品藥品監督管理局（FDA）仿制藥相關指導原則明確指出，在開展生物等效性研究之前，必須與FDA公布的參比制劑進行多條溶出曲線的比較；日本獨立行政法人醫藥品及醫療器械綜合管理機構（PMDA）也要求進行仿制藥研發時必須與參比制劑進行多條溶出曲線的比較，且日本的藥品再評價工程也采用多條溶出曲線進行評價；我國藥品審評時，也要求申請人提供與原研產品溶出曲線的比較。

2） 已有數據表明，若仿制品體外多條曲線與原研品皆一致，則兩者體內生物利用度一致的概率高達90%；若仿制品體外多條溶出曲線與原研品均相差甚遠，則兩者體內生物利用度不一致的概率也將高達90%。所以說，多種介質下的溶出曲線能比較好地反映藥物體內療效，可以用于口服固體制劑質量一致性評價。

對于溶出度檢測技術，此前我國僅要求符合按一個介質、一個時間點、一個限度擬定的既有質量標準的溶出度要求即可，很難全面評價同一品種同劑型仿制藥的內在質量是否相同。這就造成仿制藥與原研藥“貌合神離”。從強調“質量標準”的單一終端控制到強化“制備工藝過程控制”，實施藥品質量全程控制，會給產業帶來很大影響。因此，企業要多了解國內外同品種或同類品種質量標準現狀，跟蹤質量控制發展，用于指導研發和評價。

主管部門現已明確口服固體制劑仿制藥質量一致性評價要做到多條溶出度曲線一致。與固體制劑相關的產業技術能力將影響一致性評價，輔料對制劑質量影響極大，市場上購買的輔料在一些功能性指標上存在差異，要做好一致性評價，意味著藥企對輔料質量與功能性要求將進一步細化。

3.2 多條溶出曲線的重要性

只有多介質下溶出度才是固體制劑內在品質的核心。這里所指的溶出度是指在多個pH溶出介質中多個時間點溶出曲線的測定，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定。該測定已成為剖析口服固體制劑內在品質一種循序漸進的重要手段。

人體消化道中最為關鍵的兩個參數： 環境（用pH 表達，年齡大小、體質強弱pH不同）和蠕動強度（隨年齡增長而減弱）。從專業角度看，療效的優劣，即藥物在體內吸收的多寡，是與生物利用度密切相關的。優質藥品，可在任何體內環境下（即pH寬范圍內）都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。而劣質藥品，可能只在一種體內環境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低，這也是我國仿制藥質量的問題所在。

本文提出對仿制藥質量評價的4層理解：

1） 體內外相關性理解。若體外一致，即多條溶出曲線一致，那么體內生物利用度多數一致，生物等效性試驗成功率高；

2） 若體外都不一致，則體內多數不一致，生物等效性成功試驗率很低；

3） 體內一致，即生物等效性試驗成功，并不意味著仿制藥臨床療效就一定與原研藥相當。因生物等效性試驗是采用年輕男性，這是人體的最佳狀態，這也導致了生物等效性試驗的局限性。而原研藥在臨床階段經過大量病例驗證。越來越多的文獻報道，通過生物等效性試驗的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。

4） 體內不一致，即生物等效性試驗失敗，則肯定會在體外某個溶出度條件下兩者呈現顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度與程度。

因此，只有通過對體外溶出度的嚴格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、體質虛弱患者體內生物利用度高的概率，這一觀點彌補了生物等效性試驗的局限與不足。體外溶出度試驗比較得越充分、越全面，就可使仿制藥的內在品質盡可能趨近于原研藥，從而實現仿制藥的品質提升，做到簡便易行、科學合理。

4 總結和建議

4.1 仿制藥進行質量一致性評價工作的實現路徑

仿制藥企業按照公布的“參比制劑溶出曲線測定法”測定本企業既有產品，隨后與參比制劑進行比較，如一致，申報至藥檢所復核；如不一致，進行二次開發，直至一致。仿制藥一致性評價工作中的二次開發是“牽一發而動全身”之舉，制劑企業勢必會對原料藥特性、輔料組成與特性、制藥設備與工藝、制劑人員、工藝放大等諸多工業藥劑學要素進行深入研究，才能做到多條溶出曲線與參比制劑一致。該過程將極大夯實我國制劑產業發展基礎。

口服固體制劑，溶出度試驗才是最為核心的評價指標，尤其是仿制藥多條溶出曲線與原研藥是否一致的評價方法。因該測定是制劑各要素（原料藥特性、輔料特性、制劑工藝、制劑設備、制劑人員等）綜合呈現于外在的一種數據化微觀表達，是內在品質呈現于外在的一種表象、映射和載體，唯有把握住此要素，才能從根本上提升制劑質量。

藥品的有效性，即藥品在各種人群體內良好、有效地吸收才是臨床療效的根本，如上提到的制劑各要素就決定了這一特性。原研藥經過縝密的研究和大量的臨床試驗證實已達到這一目標。而目前我國仿制藥存在的問題就是：部分藥品對于部分患者（尤其中老年人群）在體內的釋放與吸收不及原研藥，未能達到目標血藥濃度，成為了“安全無效”或“安全不怎么有效”的藥物。這一論斷在2012年1月20日，國務院下發的《關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知》中首次給出了官方承認：部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距。

今后對通過評價的產品如何監管？根據CFDA《仿制藥質量一致性評價工作方案》，明確將通過一致性評價建立企業處方、工藝及溶出曲線數據庫，并依據企業上報的處方、工藝和溶出曲線等一致性評價數據對藥品加強上市后監管：一方面給企業以威懾，使其不敢隨意變更處方、工藝，保證上市產品質量的長期穩定；另一方面可以通過加強上市后監管解決批準的工藝不生產、生產的工藝不批準的頑疾，確保申報資料的真實、可靠。

4.2 建設仿制藥質量一致性評價平臺

可以考慮使用藥監部門現有的專網，適當增加功能，就可以初步解決。而且，在藥品監管部門和藥檢系統的信息化工作部署中，質量一致性評價的工作網絡建設也應作為藥品監督信息化的一部分，隨著總體的推進而建立并完善。對于今后工作的開展，仿制藥質量一致性評價在技術上因為目前還沒有樣板性的結果，接下來針對每個研究品種，需及時出臺較為全面的指導文件，而且在概述性的指導意見下，涉及不同品種的工作，可能需要專家組或在一定范圍內的專家平臺討論相關細節[3]。

仿制藥質量一致性評價工作不僅有難度，更因涉及技術面、市場面比較廣，也需要平臺或其它途徑加強一些大企業與藥檢所和監管部門的溝通。而且考慮到歐、美、日等國家和地區都做過類似工作，是否在溝通交流平臺的搭建上也考慮對國際開放。

4.3 政策設計和扶持

在相關的協同引導政策設計中，可以考慮通過與物價、衛生、招標辦等相關部門的溝通，達成對通過仿制藥質量一致性評價合格的產品在市場定價上有所傾斜，或者在招標采購相關政策中，讓通過仿制藥質量一致性評價的產品體現出差異化的優勢。

過渡時期，對于通過質量一致性評價產品的差別政策值得重視。從行政決策的效率比較，考慮將一致性評價指標作為國家藥品標準的一部分，更有利于推進一致性評價工作的開展。一旦一致性評價指標成為藥品強制性技術指標，企業的積極性會隨之增強。而且，在行政監管效果上，也將有助于淘汰質量標準總體提升后不合格的品種，實現藥品批文的動態管理。對符合一致性評價標準的企業提供一定時間段的市場獨占可能，企業就會積極響應。但這對現有藥檢部門的人力、設備和技術提出了更高的要求，很多藥檢部門是否有足夠的人力、設備和技術勝任這個工作，需要從國家層面在頂層設計中考慮解決。

這項工作對于企業而言，要達到與原研藥的“一致性”，需要企業巨大的投入， 這一大工程需要配套的定價制度和招標政策來提高企業進行質量升級的積極性。同時在實行政府限價的基本藥物目錄中的藥品定價要與通貨膨脹掛鉤。

仿制藥質量一致性評價審評制度尚需設計對社會亟需藥品、短缺藥品可及性和可支付性、減少低水平重復等社會效益的指標的設置，同時如果仿制藥質量一致性評價全面展開，如何面對巨量的審評申請，調控當前有限的審評資源開展這類工作時的制度保障也是缺乏的。

5 結語

開展一致性評價需要注意的是，其多條溶出曲線都要與原研藥或參比制劑一致，且批間產品測定結果一致。對此，很多小企業會因缺乏研究能力而退出市場。建議在現有醫藥市場環境下，對通過一致性評價的品種予以支持的鼓勵政策具體化，以便讓企業有足夠的動力深入開展研究，真正提高我國整個制藥產業的競爭力。

國產仿制藥難以參與國際競爭，國內市場競爭缺乏差異化，關鍵在于仿制藥研究存在缺陷，生產中技術含量低，企業陷入低價競爭的怪圈。一致性評價旨在促進制藥企業重視對所生產的藥品特性的理解，不斷提升技術水平，進而提高我國制劑水平和高端制造能力。

伴隨著《關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知》指出將全面提高仿制藥質量的目標，中國仿制藥市場從“搶仿”到“創新”，優勝劣汰的市場標準勢必將主導國內巨大的仿制藥市場。近幾年，國外上市新藥不斷減少，世界原料藥產業慢慢向發展中國家轉移，今后幾年將是國際藥品專利到期的高峰時期，中國等發展中國家將成為仿制藥產業發展重點轉移目的地，面對這種形勢，仿制藥成未來我國制藥產業踏板，企業完全可以“仿中有制”，在“國際競爭國內化，國內競爭國際化”的中國仿制藥市場格局下，在工藝創新上大有作為。

參考文獻

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[2] 郁慶華. 我國仿制藥與原研藥的一致性評價[J]. 上海醫藥， 2013， 34（5）： 35-37.

[3] 劉正午. 平臺建設與藥監信息化并進[N]. 醫藥經濟報， 2013-05-31（A01）.

（收稿日期：2014-02-18）