阿托伐他汀聯(lián)合吉非羅齊治療混合性高脂血癥大鼠的療效

(合肥市第一人民醫(yī)院，合肥230061)

近年來，混合性高脂血癥呈上升趨勢(shì)，使單一他汀類藥物治療顯現(xiàn)出一定的局限性。2012年5月～2013年5月，我們觀察了阿托伐他汀聯(lián)合吉非羅齊治療混合性高脂血癥大鼠的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 材料 48只健康清潔級(jí)Wistar大鼠，雄性，10周齡，體質(zhì)量(216±6)g，購自北京市維通利華實(shí)驗(yàn)技術(shù)有限公司;普通和高脂飼料均由北京科奧協(xié)力有限公司加工制作，普通飼料配方為大鼠生長繁殖期標(biāo)準(zhǔn)配方，高脂飼料配方為3%膽固醇、10%豬油、0.2%丙硫氧嘧啶、87.8%基礎(chǔ)飼料。

1.2 方法

1.2.1 分組與處理 將大鼠隨機(jī)分為 N、C、A、AJ組，每組12只;實(shí)驗(yàn)周期為8周，于第4周末確認(rèn)已形成混合性高脂血癥后開始藥物干預(yù)。N組普通飼料喂養(yǎng)，C、A、AJ組高脂飼料喂養(yǎng)，N、C組均不給予藥物干預(yù);A組晚間胃管給予阿托伐他汀1.8 mg/(kg·d)，AJ組清晨胃管給予吉非羅齊54 mg/kg、晚間胃管給予阿托伐他汀0.9 mg/(kg·d)。

1.2.2 標(biāo)本獲取與指標(biāo)觀察 4周末及8周末禁食水12 h后，乙醚麻醉，稱重;眶后靜脈叢采血，離心取上清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血脂。試驗(yàn)結(jié)束后，取出肝臟，先肉眼觀察，計(jì)算肝指數(shù);再制作HE染色切片光鏡下觀察。參照Diehl等［1］提出的分級(jí)方案，評(píng)定肝臟脂肪變性程度;參考文獻(xiàn)判斷肝臟炎癥活動(dòng)度［2，3］，分為匯管區(qū)炎癥(P)、小葉內(nèi)炎癥(L)、碎屑?jí)乃?PN)及橋接壞死(BN)，每項(xiàng)依病變程度分別計(jì)為1、2、3、4分，因BN、PN嚴(yán)重度與預(yù)后直接相關(guān)，故其計(jì)分2倍于其他病變，按P+L+2(PN+BN)算出肝臟炎癥活動(dòng)計(jì)分。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料比較用秩和檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)過程中，N組死亡2只、C組4只、AJ組1只，死亡大鼠不在統(tǒng)計(jì)范圍之內(nèi)。

2.1 4周時(shí)各組大鼠血脂指標(biāo)比較 見表1。

2.2 8周時(shí)各組大鼠血脂指標(biāo)比較 見表2。

表1 4 周時(shí)各組大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比較(±s)

表1 4 周時(shí)各組大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比較(±s)

注:與 N組比較，*P ＜0.01

組別 n TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) Lp-a(mg/dL)N 組 10 2.041 ±0.371 0.283 ±0.116 1.559 ±0.203 0.288 ±0.033 2.513 ±0.482 C 組 8 5.570 ±0.997* 3.206 ±0.220* 2.456 ±0.511* 0.596 ±0.109* 4.779 ±0.845*A 組 12 6.273 ±1.912* 3.613 ±1.016* 2.519 ±0.224* 0.577 ±0.163* 4.608 ±0.939*AJ組 11 5.940 ±1.436* 3.731 ±1.242* 2.394 ±0.543* 0.613 ±0.135* 4.920 ±0.683*

表2 8 周時(shí)各組大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比較(±s)

表2 8 周時(shí)各組大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比較(±s)

注:與 N組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與 C 組比較，△P ＜0.01;與 A 組比較，○P ＜0.01

組別 n TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) Lp-a(mg/dL)N 組 10 1.848 ±0.229 0.273 ±0.053 1.346 ±0.100 0.313 ±0.049 2.201 ±0.190 C 組 8 9.529 ±2.554# 5.561 ±1.048# 1.512 ±0.164 1.524 ±0.138# 6.555 ±0.605#A 組 12 3.248 ±0.615#△ 1.950 ±0.276#△ 1.637 ±0.105* 0.465 ±0.084#△ 2.701 ±0.336＊△AJ組 11 3.375 ±0.443#△ 1.149 ±0.332#△○ 2.324 ±0.478#△○ 0.298 ±0.052△○ 2.940 ±0.516＊△

2.3 大鼠肝臟肉眼和組織學(xué)觀察 N組肝臟外觀呈暗紅色，被膜光滑，質(zhì)地軟而富有彈性;C組肝臟體積增大，包膜緊張，邊緣圓鈍，表面呈黃褐色、腫脹，質(zhì)地脆，表面可見斑點(diǎn)狀變性灶;A組和AJ組介于N組和C組之間，色澤和質(zhì)地有明顯改善。N組肝臟組織結(jié)構(gòu)完整、清晰，未見脂肪變性及壞死;C組脂肪變程度最重，幾乎達(dá)100%;A組脂肪變性程度明顯減輕，脂肪變性程度1/3～2/3為7只、＞2/3為5只;AJ組脂肪變性較A組進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，脂肪變性程度＜1/3為2只、1/3～2/3為8只、＞2/3為1只。

2.4 8周時(shí)各組大鼠肝指數(shù)及肝臟炎癥活動(dòng)度評(píng)分比較 見表3。

表3 8周時(shí)各組大鼠肝指數(shù)及肝臟炎癥活動(dòng)度評(píng)分比較(±s)

表3 8周時(shí)各組大鼠肝指數(shù)及肝臟炎癥活動(dòng)度評(píng)分比較(±s)

注:與 N組比較，*P ＜0.01;與 C 組比較，#P ＜0.01

組別 n 肝指數(shù) 炎癥活動(dòng)度評(píng)分(分)N組10 3.210 ±0.163 0.600 ±0.699 C 組 8 3.928 ±0.170* 9.250 ±1.165*A 組 12 3.450 ±0.108# 6.083 ±1.379*#AJ組 11 3.394 ±0.294# 5.727 ±1.009*#

3 討論

高脂血癥不但可以促進(jìn)脂質(zhì)交換，導(dǎo)致致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)作用的sLDL和富含膽固醇酯的殘粒增多［4］，還可以導(dǎo)致具有促進(jìn)TC逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化、抗栓等重要作用的HDL-C降低［5］。所以，國際血脂防治指南一致認(rèn)為，除使LDL-C達(dá)標(biāo)外，也力爭使TG和HDL-C達(dá)標(biāo)。調(diào)查顯示，我國AS高危人群經(jīng)單藥治療后TC、LDL-C、TG全部達(dá)標(biāo)者僅10.1%［6］;另一項(xiàng)全球血脂調(diào)查研究(DYSIS)［7］顯示，在LDL-C＜2.52 mmol/L的2型糖尿病和代謝綜合征患者中，仍有44%的患者TG升高，40%的患者HDL-C降低，兩者同時(shí)異常者達(dá)22%?？梢娂纫ＷC血脂水平全面達(dá)標(biāo)，又要避免大劑量他汀所導(dǎo)致的不良反應(yīng)，調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑。其中，包括他汀與貝特類、煙酸類［8］、不飽和脂肪酸以及膽固醇吸收抑制劑［9］等。他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少，可降低總病死率，并具有抗炎、保護(hù)內(nèi)皮等多重效應(yīng)，已經(jīng)成為調(diào)脂治療的基石;而貝特類藥物可顯著降低TG和升高HDL-C，從而彌補(bǔ)了他汀的局限性。

在本實(shí)驗(yàn)中，阿托伐他汀聯(lián)合吉非羅齊較單獨(dú)應(yīng)用加倍劑量的阿托伐他汀顯著降低TC、LDL-C、Lp-a、TG，升高 HDL-C，且具有控制肝臟重量、脂肪變性及炎癥活動(dòng)度的良好效應(yīng)。可見聯(lián)合治療具有更加全面的調(diào)脂作用，延緩或避免脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的出現(xiàn)，促進(jìn)肝臟對(duì)血脂、血糖、抗氧化等多方面的調(diào)節(jié)。這種調(diào)脂、抗炎效應(yīng)的放大和對(duì)肝臟的保護(hù)作用，與兩種藥物聯(lián)合后可更加充分抑制TC、TG、hs-CRP合成，并雙重激活過氧化體增殖體受體α(PPARα)密不可分。雖然，吉非羅齊對(duì)他汀的葡萄糖醛酸化抑制作用較非諾貝特明顯，但阿托伐他汀的平均血漿清除半衰期約為14 h，吉非羅齊的清除半衰期約為2 h;采用早晚分開給藥完全可以避免血藥濃度高峰的疊加，削減了藥物對(duì)肝細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的藥物性損害。因此，對(duì)不能耐受非諾貝特、本扎貝特藥物治療或?qū)ζ溥^敏者，他汀聯(lián)合吉非羅齊也是很重要的一種可供選擇的聯(lián)合方式。

［1］Diehl MA，Goodman Z，Ishak KG.Alcohollike disease in nonalcoholics.A clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver injury［J］.Gastroenterology，1988，95(4):1056-1062.

［2］Knodell RG，Ishak KG，Black WC，etal.Formulation and application of anumericalscoring system for assessing histologicalactivity in asymptomatic chronic active hepatitis［J］.Hepatology，1981，1(5):431-435.

［3］王泰齡，劉霞，周元平.慢性肝炎炎癥活動(dòng)度及纖維化程度計(jì)分方案［J］.中華肝臟病雜志，1998，6(4):195-197.

［4］Mangat R，Su JW，Lambert JE，et al.Increased risk of cardiovascular disease in Type 1 diabetes:arterial exposure to remnant lipoproteins leads to enhanced deposition of cholesterol and binding to glycated extracellularmatrix proteoglycans［J］.Diabet Med，2011，28(1):61-71.

［5］江濱，方向華，劉運(yùn)海，等.總膽固醇及甘油三酯與卒中亞型關(guān)系的前瞻性研究［J］.中華心血管病雜志，2010，38(3):268-271.

［6］全國高膽固醇血癥控制狀況多中心協(xié)作組.高膽固醇血癥臨床控制狀況多中心協(xié)作研究—達(dá)標(biāo)率及影響因素［J］.中華心血管病雜志，2002，30(2):109-114.

［7］Leiter LA，Lundman P，da Silva PM，et al.Persistent lipid abnormalities in statin treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada:results of the dyslipidaemia international stydy［J］.Diabet Med，2011，28(11):1343-1351.

［8］Chapman MJ，Redfern JS，McGovern ME，et al.Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia:pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk［J］.Pharmacol Ther，2010，126(3):314-345.

［9］Rossebo AB，Pedersen TR，Roman K，et al.Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis［J］.N Engl J Med，2008，359(13):1343-1356.