BRCA-1在三陰性乳腺癌中的表達與含鉑方案化療敏感性的臨床研究

王 嵬陳 曲哈敏文*

（1 遼寧錦州市中心醫院,遼寧 錦州 121000；2 遼寧醫學院附屬第一醫院,遼寧 錦州 121000）

BRCA-1在三陰性乳腺癌中的表達與含鉑方案化療敏感性的臨床研究

王 嵬1陳 曲1哈敏文2*

（1 遼寧錦州市中心醫院,遼寧 錦州 121000；2 遼寧醫學院附屬第一醫院,遼寧 錦州 121000）

目的根據BRCA-1在三陰性乳腺癌（TNBC，triple negative breast cancer）中的表達情況，分析其與含鉑化療方案的敏感性。方法 通過臨床隨訪分析探討BRCA-1蛋白在三陰性乳腺癌的不同表達與含鉑藥物化療后生存期（中位OS，中位PFS）的關系。結果BRCA-1蛋白陰性表達組應用含鉑藥物化療后中位OS、中位PFS較陽性表達組明顯延長，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 三陰性乳腺癌中BRCA-1蛋白陰性成為潛在三陰性乳腺癌應用含鉑化療敏感性的預測因子。

BRCA-1；三陰性乳腺癌；含鉑方案；化療敏感性

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER-2）均為陰性的乳腺癌。對于TNBC來說,目前還沒有公認并有針對性的治療指南,所以,其治療一般是按照常規標準進行。系統性化療是三陰性乳腺癌主要的全身性治療手段,但針對各種化療藥物的反應,個體差異很大?；诖?TNBC患者就需要制訂更有針對性的個體化治療方案。已有研究指出,以鉑類為基礎的化療方案可以提高三陰性乳腺癌的敏感性與反應率。BRCA-1基因是一種抑癌基因。大多數TNBC存在BRCA-1基因突變。最近的研究表明相關DNA修復基因的表達或功能的變化對散發乳腺癌的發生也起了重要作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2004年1月至2010年12月在錦州市中心醫院普外科手術治療明確診斷為乳腺癌,免疫組化證實ER（-）、PR（-）、HER-2（-）的患者共72例,均為女性,中位年齡47歲；浸潤性導管癌56例、浸潤性小葉癌11例、其他5例；有淋巴結轉移者43例、無淋巴結轉移者29例；根據2003年AJCC標準進行分期,Ⅰ期10例、Ⅱ期36例、Ⅲ/Ⅳ期26例。應用免疫組化方法檢測腫瘤組織BRCA-1表達,其中BRCA-1在三陰性乳腺癌組織中的陽性表達率為76.4%,陰性表達者為23.6%。

1.2 方法

①化療方案:全部患者均接受含鉑方案藥物治療,化療至少完成2周期。NP方案:長春瑞濱40 mg/m2,第1、8天,順鉑25 mg/m2,第1～3天。GP方案:吉西他濱1000 mg/m2,第1、8天,順鉑25 mg/m2,第1～3天。②療效評價:本研究中三陰性乳腺癌患者均為術后,參考國內外同類研究選取總生存期（OS）、中位 OS、無進展生存時間（PFS）、中位PFS評價療效。總生存期（overall survival,OS）:患者開始化療日期至患者死亡或最后1次隨訪日期。無進展生存時間（progression free survival,PFS）:患者開始化療日期至腫瘤進展或最后1次隨訪日期。③隨訪:對所有患者均采用門診或電話隨訪形式,隨訪的起始時間為患者化療結束,隨訪的截止日期為2010年12月,或由于復發、轉移及其他原因死亡的日期。隨訪時復查乳腺、淋巴結彩超、胸腹部CT、頭CT或MRI等,所有病例均有完整的臨床資料及隨訪資料。對不愿繼續配合或失訪的患者作為脫落病例。

1.3 統計學分析

生存數據分析采用Kaplan-Meier法,均采用雙側檢驗,以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

隨訪72例三陰性乳腺癌患者,脫落5例,共完成隨訪病例67例。通過對BRCA-1的生存分析得出結果:BRCA-1蛋白陰性表達組的中位PFS、中位OS均長于陽性表達組的中位PFS、中位OS。BRCA-1陽性組中位PFS、中位OS分別為11.90、23.10個月（95% CI=10.538～13.262,17.844～28.356）；BRCA-1陰性組中位PFS、中位OS分別為17.08、36.10個月（95% CI=12.592～21.568, 19.303～52.897）；兩組中位PFS比較,差異具有統計學意義（P=0.000）。見圖1和圖2。

圖1 BRCA-1不同組PFS生存曲線

圖2 BRCA-1不同組OS生存曲線

3 討 論

三陰性乳腺癌由于缺乏分子靶點,其治療進展緩慢。該類型具有特殊的生物學行為和臨床病理特征,患者多為絕經前女性,尤其非洲裔美國婦女發病率高（39%）[1-2]。國內各地報道差別較大,TNBC約占乳腺癌的6%～24%。不論分期如何,均較早發生局部復發或遠處轉移,內臟轉移多于骨轉移,腦轉移發生率較高,無病生存率和總生存率均較低[3]。對于三陰性乳腺癌來說,目前還沒有公認并有針對性的治療指南,所以,其治療一般是按照常規標準進行。系統性化療是三陰性乳腺癌主要的全身性治療手段,但針對各種化療藥物的反應,個體差異很大。

目前,乳腺癌的化療多是以蒽環和（或）紫杉類藥物為基礎,但三陰性乳腺癌往往表現為耐藥。這樣,含鉑類藥物的化療方案得到眾多學者的關注并開展了多中心的臨床研究。Sirohi等[4]研究了328例（其中TNBC64例）乳腺癌患者,均接受以鉑類藥物為基礎的化療方案,TNBC患者pCR（病理完全緩解率）顯著高于非TNBC患者（88%,51%）,但5年總生存率TNBC患者為64%,而非TNBC患者為85%,5年無瘤生存率TNBC患者為57%,非TNBC患者為72%。因此,為了進一步優化鉑類的應用,需要深入研究在三陰性乳腺癌中與鉑類藥物敏感性相關的因子,通過檢測這些因子來指導臨床治療,使更多的患者從化療中收益。

BRCA-1基因是一種抑癌基因。體外實驗及Husain[5]等研究, BRCA-1表達上調可導致順鉑耐藥,在乳腺癌的順鉑耐藥細胞MCF7中BRCA-1呈高度表達。研究表明低水平的BRCA-1加強對順鉑的敏感性和對紫杉醇的抵抗,而正常和高水平的BRCA-1觀察到相反的現象。

本研究結果顯示,BRCA-1陰性表達組應用含鉑方案化療后的中位PFS、中位OS均長于陽性表達組,差異有統計學意義（P＜0.01）,提示BRCA-1表達下調對含鉑化療方案更敏感,與上述研究結果相似,出現上述結果原因可能為BRCA-1功能的失活與DNA雙鏈斷裂的修復功能受損有關,故對DNA交聯劑、誘導DNA雙鏈斷裂藥物鉑類敏感。

新分子技術的應用將會對辨別影響細胞存活的因子提供非常有價值的幫助,并為治療三陰性乳腺癌提供可能的靶點,最終使罹患這種疾病的患者提高生活質量,延長生存期。

[1] Rakha EA,El-Sayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[2] Futreal PA,Liu Q,Shattuck-Eidens D,et al.BRCA-1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas[J].Science,1994,266(1):120-122.

[3] Rakha EA,El-Sayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[4] Sirohi B,Arnedos M,Popat S,et al.Platinum-based chemotherapy in triple negative breast cancer[J].Ann Oncol,2008,19(11):1847-1852.

[5] Husain A,He G,Venkatraman ES,et al.BRCA1 up-regulation is associated with repair-mediated resistance to cisdiamminedichloroplatinum(II)[J].Cancer Res,1998,58(6):1120-1123.

R737.9

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：1671-8194（2014）25-0233-02

*通訊作者