板陳黃口服液的研究開發與應用

要瑞麗

支原體引起的豬呼吸道疾病，一般發病率高，病程稽延，在家畜中支原體呼吸道感染更為普遍，導致生產效能減低，因此造成很大的經濟損失。在實驗動物中支原體對肺部的損害干擾著制藥業中對遠期藥效研究的評價。養豬重點是要預防如流感、豬瘟、腹瀉等疾病，目前豬群普遍處于“亞健康狀態”，許多豬場對主要防疫措施如實施“全進全出”、降低飼養密度、加強通風等都很重視，但忽視造成應激的各個環節，如溫差對豬群產生的應激，豬群轉群和換料時間、方法、喂養程序等，因此作為豬場管理者要更新獸醫防疫觀念，及時修改易產生應激的防疫管理制度。有專家提出，危害養豬業最大的豬呼吸道綜合征，對豬場造成的損失相當巨大，以肺部病變為例，每天豬的增長將降低40～50 g，相當于每天1.5元的損失，而嚴重的傳染性萎縮性鼻炎相當于每天30元的損失。另據國外資料統計，在用藥成本中有56%左右是用于呼吸道疾病防治的。近年來呼吸道疾病已成為各大養豬場最常見、危害最嚴重的疾病之一，主要癥狀為發熱、咳嗽和呼吸困難，生長緩慢或停滯。因此控制好豬的呼吸道疾病是豬場盈利的關鍵所在，幾乎所有的豬場都存在肺炎支原體疾病，因此向豬場養殖場提供一種清熱解毒、止咳平喘、理氣化痰，主治家畜肺熱咳嗽、生物利用度高、使用方便、安全綠色天然的中獸藥口服制劑已形成必然趨勢。

1疫苗及化學藥對家畜支原體疾病的防控分析

目前多數豬場采用疫苗手段防治，但由于存在能夠損害免疫系統的病毒，如豬繁殖呼吸障礙綜合征病毒（PRRSV）、圓環病毒Ⅱ型（PCV-2），導致繼發細菌感染，侵害呼吸道，損傷肺臟，最終降低了疫苗的預防效果。許多抗生素對支原體有效，如沃尼妙林、泰妙菌素、泰樂菌素、林可霉素，但要對付所有細菌時抗菌譜仍顯得不夠廣泛。這就是目前抗支原體藥物與其他藥物進行聯合使用的原因，通過與金霉素、磺胺聯合使用，擴大了抗菌譜。如果采用中醫中藥治療家畜呼吸道感染，防治支原體的發生既保證了動物健康和快速的生長，又解決養豬戶的一個主要問題，而且中藥無藥殘。

2板陳黃口服液的研究現狀及進展

板陳黃口服液是以板藍根、麻黃和陳皮共三種中藥飲片為原料，經中藥炮制、浸漬、提取、濃縮、回收乙醇、精制、過濾等工藝制成的中獸藥新藥口服溶液劑，是純天然植物中藥制劑，性狀為棕黃色至棕紅色的澄清溶液；pH值為3.5～5.5；每1 mL含鹽酸麻黃堿（C10H15NO·HCl）計，不得少于2 mg；規格為100 mL /瓶，相當于原生藥50 g；其功能為清熱解毒、止咳平喘、理氣化痰，主治家畜肺熱咳嗽，可廣泛用于支原體引起的家畜呼吸道疾病預防和治療。板陳黃注射液已收載于《農業部公告第1759號》，但目前尚未有口服液和其它劑型的研究開發和上市銷售。

3板陳黃口服液研究背景及立題依據

家畜內科學呼吸器官的結構與生理功能研究表明，上呼吸道為鼻、副鼻竇、喉和氣管，下呼吸道為支氣管和肺，其功能為進行體內外間的氣體交換，家畜呼吸器官的防御機能為肺泡的巨噬細胞及全體和局部的抗體免疫系統，全身免疫為lgM和lgG，局部免疫為lgA和lgE，其中lgA具有阻抑黏附、中和病毒、免疫排出作用；lgE具有激活肥大細胞，釋放血管活性胺和趨化因子，增加血管通透性。家畜呼吸器官常見的致病因素歸納起來主要有三個方面，其一為病原微生物，包括細菌、病毒、衣原體、支原體、真菌和蠕蟲等；其二為粉塵、煙霧、化學刺激劑、過敏原（變應原）和有害氣體均易隨空氣進入呼吸道和肺部；其三為條件的變化，比如突然更換日糧、斷奶、寒冷、賊風侵襲、環境潮濕、通風換氣次數不當、高濃度的氨氣及不同年齡的動物混群飼養、長途運輸等。家畜呼吸器官疾病的主要癥狀為流鼻液、咳嗽、呼吸困難、發紺和肺部聽診的啰音。近年來呼吸道疾病已成為各大養豬場最常見、危害最嚴重的疾病之一。多發生于保育期及以后各生長階段，尤其是18～20周齡，主要癥狀為發熱、咳嗽和呼吸困難，生長緩慢或停滯。發病率通常在30%～70%，死亡率15%～20%，給豬場造成嚴重的經濟損失。

呼吸道疾病已經成為影響養豬場經濟效益的主要因素之一，感染豬群主要以保育豬和育肥前期為主，主要癥狀為發燒、咳嗽、喘氣，嚴重時呼吸困難，造成飼料轉化率降低、被毛粗亂、消瘦、生長緩慢或停滯，給豬場造成較大的經濟損失，危害性日益突出，受到國內外養殖業者的普遍關注。因注射液生產工藝復雜嚴格，使用方法不便，而且大劑量注射可引起局部刺激，為使老藥新用、發揚我國中藥大國的瑰寶傳統和發揮中獸藥的優勢，為減少家畜死亡率、增效增產、健康養殖、切實提高養殖戶的經濟效益，向獸藥市場提供一種家禽用的安全、有效、綠色的中獸藥口服液新制劑產品，已勢在必行。

4板陳黃口服液中各成分功效及性質

4.1板藍根：板藍根（Isatidis Radix）為十字花科植物菘藍（Isatis indigotica Fort.）的干燥根。英文名為Indigowoad Root或Root of Indigowoad，別名為靛青根、藍靛根、靛根、菘藍、大藍、馬藍、葴、大葉冬藍、青藍、板藍、山藍、大藍根、馬藍根、藍龍根、土龍根、大靛。性寒，味苦，歸心、胃經。具有清熱解毒、涼血利咽之功效，主治風熱感冒，咽喉腫痛，口舌生瘡，瘡黃腫毒，溫毒所致的疾病，如流感、上呼吸道炎癥、急性腸炎、菌痢、熱病發斑等。應置干燥處防霉防蛀保存。曾收載于《本草經集注》《本草圖經》《本草衍義》《本草述》《本草便讀》《綱目》《新修本草》《三農紀》《植物名實圖考》《日華子本草》《分類草藥性》《現代實用中藥》《中藥志》《遼寧常用中草藥手冊》《上海常用中草藥》《廣西中草藥》中，板藍根主要分布于安徽、河北、江蘇、內蒙古、陜西、山西、河南、甘肅、東北等地。主產于安徽、江蘇、河北、陜西、河南、山西等地，質量以安徽亳州、宿縣為佳。秋季采挖，除去泥沙，曬干。主要成分為靛藍（indigotin，indigo）、靛玉紅（indirubin）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、γ-谷甾醇（γ-sitosterol）以及多種氨基酸，還含黑芥子甙（sinigrin）、靛甙（indoxyl-β-hlucoside）、色胺酮（trptanthrin）、1-硫氰酸-2-羥基丁-3-烯（l-thiocyano-2-hydroxy-3-butene）、表告伊春（epigoitrin）、腺甙（adenosine）、棕櫚酸（palmitic acid）、蔗糖（sucrose）及蛋白多糖。藥理作用為①抗菌抗病毒，板藍根對枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、八聯球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、副傷寒甲桿菌、痢疾（志賀氏、弗氏）桿菌、腸炎桿菌等均有抑制作用；② 抗鉤端螺旋體；③解毒；④提高免疫力。表現為能顯著增加正常小鼠脾重，白細胞總數及淋巴細胞數，對藥物所致免疫功能抑制的降低有明顯對抗作用；顯著增強二硝基氯苯所致正常及環磷酰胺所致免疫抑制小鼠的遲發型過敏反應；增強正常小鼠外周血淋巴細胞ANAE陽性百分率，此外，板藍根多糖還能明顯增強抗體形成細胞功能，增強小鼠靜脈注射碳粒廓清速率。

4.2麻黃：麻黃（Ephedrae Herba）為麻黃科植物草麻黃（Ephedra sinica Stapf），中麻黃（Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey）或木賊麻黃（Ephedra equisetina Bge）的干燥草質莖。別名為龍沙，卑相，卑監，狗骨，色道麻，結力根，麻黃草，草麻黃，中麻黃，木賊廓黃，山麻黃，川麻黃，田麻黃，華麻黃，木麻黃，西麻黃，朱芯麻。性溫，味辛，微苦，歸肺、膀胱經。具有解表散寒，宣肺平喘，利水消腫之功效，主治外感風寒、咳嗽、氣喘、水腫。應置通風干燥處防潮保存。曾收載于《本經》《別錄》《神農本草經》《湯液本草》《本草經疏》《本草通玄》《藥品化義》《醫學衷中參西錄》《本草正義》《藥性論》《日華子本草》《珍珠囊》《滇南本草》《綱目》《科學的民間藥草》《現代實用中藥》《中藥形性經驗鑒別法》中。草麻黃主產于河北省、山西省、內蒙古自治區、新疆自治區；中麻黃主產于甘肅省、青海省、內蒙古自治區、新疆自治區。秋季采割綠色的草質莖，曬干。草麻黃莖中含有生物堿1%～2%，其生物堿中40%～90%為麻黃堿（l-Ephedrine），其次為偽麻黃堿（d-Pseudo-ephedrine）及微量的l-N-甲基麻黃堿（l-N-Methylephedrine）、d-N-甲基偽麻黃堿（d-N-Pseudo methylephedrine）、l-去甲基麻黃堿（l-Norephedrine）、d-去甲基偽麻黃堿（d-Demethyl-pseudoephedrine）、麻黃次堿（Ephedine），此外，還含有芐基甲胺（Benzyl-methylamine）、2，3，5，6-四甲基吡嗪（2，3，5，6-Tetramethylpyrazine）等；又含6%的兒茶鞣質和揮發油， 揮發油中含有l-α-松油醇（l-α-Terpineol）、β-萜品烯醇（β-Terpineol）、萜品烯醇-4（Terpineol-4）、月桂烯（Myrcene）、2，3，5，6-四甲基吡嗪等30余種成分；也含有黃酮類成分如白飛燕草甙元（Leucodelphinidin）、麥黃酮（Tricin）、芹黃素（Apigenin）、山萘酚（Kaempfer- ol）等；有機酸類如對-羥基苯甲酸（p-Hydroxybenzoic acid）、肉桂酸（Cinnamylic acid）、對-香豆酸（p-Coumaric acid）、香草酸（Vanillic acid）、原兒茶酸（Protocatechuic acid）。藥理作用為①發汗：其作用機理為阻礙汗腺導管對鈉離子的重吸收，使汗腺分泌增加，興奮中樞和外周α受體；②平喘：其作用機理為促進Na和Adr的釋放；激動β-受體，從而激活Ac，促進cAMP產生；阻止過敏介質的釋放，促進PGE的釋放；直接興奮α-腎上腺素受體，使血管收縮，從而黏膜腫脹減輕；抑制抗體產生；③利尿：其作用機理為擴張腎血管，增加腎血流量；阻礙腎小管對鈉離子的重吸收；④抗炎、抗過敏：其作用機理為抑制過敏遞質釋放；溶血素減少，呈抗補體作用；⑤鎮咳、祛痰；⑥解熱、抗菌、抗病毒：抗金黃色葡萄球菌、甲、乙型溶血鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、大腸桿菌、奈瑟雙球菌；抗病毒抗流感病毒。

4.3陳皮：陳皮（Citri Reticulatae Pericarpium）為蕓香科植物橘（Citrus reticulate Blanco）及其栽培變種的干燥成熟果實。別名為橘皮、貴老、紅皮、黃橘皮、廣橘皮、新會皮、柑皮、廣陳皮。性辛溫味苦，歸脾經、胃經、肺經。具有理氣健脾，燥濕化痰之功效，主治食欲減少，腹痛，肚脹，泄瀉，痰濕咳嗽，消化不良，咳嗽氣喘，溫能行氣，辛能發散，苦而泄水，故陳皮有導胸中寒邪，破滯氣，益脾胃三大類作用。主要成分為揮發油，油中主要成分為D-檸檬烯（d-limonene）、β-月桂烯（β-myrcene）α-及β-蒎烯（pinene）等，含黃酮類成分如橙皮甙、新橙皮甙、柑橘素、二氫川陳皮素及5-去甲二氫川陳皮素；含橙皮甙約8.4%，川陳皮素（nobiletin）約0.15%，另含辛弗林（對羥福林）0.28%～2.54%。臨床作用為①對胃腸道有溫和的刺激作用，可促進消化液的分泌，排除腸管內積氣，顯示了芳香健胃和驅風下氣的效用；②對呼吸系統的作用：所含揮發油有刺激性被動祛痰作用，使痰液易咯出。③抗炎作用：陳皮煎劑與維生素C、維生素K并用，能增強消炎作用。

5板陳黃口服液處方篩選和工藝考核

板陳黃口服液是根據主藥板藍根、麻黃、陳皮的性狀、主要成分理化性質及給藥途徑和藥效，選擇了乙醇、丙二醇、純化水、注射用水、蔗糖、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯分別進行了性狀、澄清度、pH值、穩定性、微生物限度等的對比和處方篩選，見表1。

由結果可以看出，應用處方4和處方5較好，考慮到產品的療效和性價比，因此選處方5作為最佳組方。

6板陳黃口服液制備方法

⑴板藍根和陳皮用5倍量注射用水浸漬6 h，提取2次，第一次1.5 h，第二次1 h，收集提取液約600 mL；

⑵麻黃8倍量75%～85%乙醇溶液浸漬4 h，提取2次，每次1 h，合并提取液，過濾濃縮至相對密度為1.25～1.40；

⑶將尼泊金乙酯加入適量乙醇中，攪拌至完全溶解；

⑷將⑶加入⑵中，攪拌下加入注射用水至完全溶解并混合均勻；

⑸將⑴、蔗糖、苯甲醇、吐溫-80加入⑷中，攪拌至完全溶解，循環下攪拌20 min；

⑹加注射用水至全量，加入針用活性炭攪拌下脫色30 min，粗濾脫炭；

⑺半成品檢驗控制pH應為3.5～5.5；

⑻過0.8 μm微孔濾膜精濾至澄明度合格后分裝，即得板陳黃口服液。

7中試產品擴大生產與全項檢驗

按照處方2在農業部GMP認證的十萬級潔凈車間內連續生產三批中試，并進行全項檢驗，見表2：

8產品優勢和有益效果

經過長期試驗研制成功的板陳黃口服液經多項指標檢驗，加速和長期穩定性各項指標均達到了最優化，口服后效果明顯優于單方制劑。該產品可和其它中獸藥配伍使用、減量增效、避免繁瑣用藥、掩蓋藥物自身的苦味、增加了動物用藥的順應性，較注射液更適于家畜規?；B殖業疾病的治療。該產品的成功研制屬于藥物制備技術領域，其目的是克服現有常規產品的不足，提出一種安全、綠色、天然、有效、應用范圍廣、口感好、給藥方便、工藝簡單的板陳黃口服液制備方法。該產品可替代部分抗生素和麻杏石甘散及清熱解毒散等中藥固體制劑，彌補了國內獸藥市場中獸藥產品和劑型方面的空白，充分體現了板陳黃制劑在中獸藥中的優勢，是國內制劑產品加工技術的重大突破，為國內家畜豬呼吸道疾病治療方面開辟了新產品新組方，促進國內家畜健康養殖新概念，同時也提升了獸藥行業的自主創新能力。（編輯：何芳）