高尿酸與糖尿病腎病

王璟

三諾講糖

高尿酸與糖尿病腎病

王璟

糖尿病腎臟疾病（DKD）是2型糖尿病致殘、致死的主要并發(fā)癥之一，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療具有重要意義。高血糖所致的代謝紊亂是引發(fā)DKD的直接因素，早期腎臟血流動力學改變也起著重要作用。除此以外，2型糖尿病合并高尿酸，也是促使腎功能損害發(fā)生發(fā)展的重要因素。

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病常合并高尿酸血癥。2型糖尿病患者的胰島素抵抗狀態(tài)，使得糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖向磷酸轉(zhuǎn)移，促進血尿酸生成，高胰島素可刺激腎小管重吸收尿酸，通過增加近曲小管尿鈉排泄而競爭性抑制血尿酸的排泄，使血尿酸升高。2型糖尿病合并高尿酸，更易發(fā)生腎功能受損。大量研究顯示，尿酸升高不僅可引起新的腎臟疾病，還可加重已有的腎臟疾病。

1 高尿酸是腎損害的獨立危險因素

近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸是腎功能異常的獨立危險因素。高尿酸血癥時，尿酸鹽沉積在腎小管-間質(zhì)部位，引起尿酸性腎病，也可在遠端小管和集合管中形成結(jié)石而阻塞尿道，晚期還可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和腎臟萎縮。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸鹽沉積于腎小管細胞，通過經(jīng)典途徑或替代途徑激活補體、血小板、炎性細胞和巨噬細胞，引起細胞因子、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)和活性氧的表達增多；刺激纖維母細胞向肌纖維細胞轉(zhuǎn)化，激活膠原交聯(lián)，最終導(dǎo)致腎臟纖維化或腎衰竭。其中巨噬細胞和單核細胞在這個過程中起主要的作用。

高尿酸血癥引起的腎臟損害有兩種：①形成尿路結(jié)石；②尿酸所致腎實質(zhì)損害。這兩種腎損害可同時并存。

慢性尿酸性腎損害早期多表現(xiàn)為輕度蛋白尿、少量紅細胞及尿濃縮功能減退，后期有高血壓，腎功能減退，少數(shù)導(dǎo)致尿毒癥。這些患者的腎臟縮小，瘢痕化。組織學檢查顯示小管腔和間質(zhì)分別有尿酸結(jié)晶和尿酸鹽結(jié)晶，圍繞痛風石出現(xiàn)炎性細胞浸潤，伴隨間質(zhì)瘢痕，腎小管基底膜破壞，常常伴有腎臟硬化。

急性尿酸性腎損害與血漿尿酸鹽水平嚴重增高有關(guān)，主要表現(xiàn)為少尿型急性腎功能衰竭，通常可見尿中有尿酸結(jié)晶，導(dǎo)致尿酸鹽腎病，亦可因大量尿酸或尿酸鹽在小管腔內(nèi)沉淀結(jié)晶發(fā)生阻塞性腎病和急性腎功能衰竭。

2 高尿酸與2型糖尿病進行性腎功能減退密切相關(guān)

2型糖尿病的重要發(fā)病機制是胰島素抵抗，而高尿酸血癥是胰島素抵抗的重要表現(xiàn)，在胰島素抵抗的狀態(tài)下，糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖轉(zhuǎn)移，促進尿酸生成，而高胰島素則刺激腎小管重吸收尿酸，增加近曲小管尿鈉的排泄而競爭性抑制血尿酸的排泄，使血尿酸升高。

大量研究證實，尿酸與腎臟的損害尤其是進行性腎功能減退關(guān)系密切，對于2型糖尿病腎臟病變也起到重要作用。尿白蛋白與肌酐比值（ACR）是判斷早期DKD比較敏感的指標，有研究顯示，高尿酸組ACR明顯高于正常尿酸組，采用偏相關(guān)分析校正年齡、病程、肥胖、血糖、胰島素抵抗的影響后，血尿酸仍是ACR的主要影響因素，也即血尿酸增高更易導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)腎損害。臨床上我們常觀察到，部分糖尿病腎病患者雖然經(jīng)過嚴格控制血糖、血壓及應(yīng)用RAAS抑制劑，但療效仍不理想，但當控制患者升高的血尿酸后，患者腎功能常可得到相應(yīng)的改善。由此可見，高尿酸與2型糖尿病患者腎功能惡化的程度密切相關(guān)。

高尿酸對DKD惡化也有重要影響，高尿酸可加重腎小管損害和增生。實驗發(fā)現(xiàn)，在大鼠中尿酸增加導(dǎo)致的主要損害是腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，與糖尿病腎病改變相似。另有針對糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn)，尿酸與糖尿病腎病發(fā)生、腎小球濾過率降低有關(guān)。一方面，高尿酸可以促進尿酸結(jié)晶體形成并可活化白細胞，后者釋放炎性介質(zhì)，引起腎臟炎癥反應(yīng)；另一方面，高尿酸可以刺激血管內(nèi)壁，導(dǎo)致血管內(nèi)壁緊張性升高，增加腎小球血管壓力。二者均可導(dǎo)致2型糖尿病患者腎損害的發(fā)生與進展。

3 尿酸在糖尿病腎臟病變中的作用機制

DKD的發(fā)病機制復(fù)雜，與遺傳背景、高血糖代謝紊亂導(dǎo)致多種分子途徑激活、腎小球血液動力學改變、微血管病變、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮細胞功能紊亂等多因素有關(guān)，以上因素的共同作用最終引起腎臟形態(tài)學發(fā)生改變導(dǎo)致腎小球硬化。血糖、血壓、血脂在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用十分明確，但尿酸在糖尿病腎臟病變中的作用還不十分清楚。

尿酸是嘌呤代謝終產(chǎn)物，有學者發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能紊亂，導(dǎo)致微血管及大血管功能改變。尿酸也可以通過氧化應(yīng)激，促發(fā)血管內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，可能是糖尿病合并高尿酸血癥者更早發(fā)生腎臟損害的原因。

高尿酸血癥導(dǎo)致糖尿病腎損害可能的機制為，腎素—血管緊張素系統(tǒng)的激活及一氧化氮的生成下降，尿酸刺激炎性遞質(zhì)如C反應(yīng)蛋白、單核細胞趨化蛋白-1及血栓素A2等縮血管因素，導(dǎo)致腎血管收縮、球內(nèi)高壓以及腎小管間質(zhì)損傷，最終致腎小球硬化。另外，研究還發(fā)現(xiàn)高尿酸患者更容易出現(xiàn)脂代謝異常，提示血糖、血壓、血脂、血尿酸等多重代謝危險因素的控制對糖尿病腎病的控制更加有利。

4 結(jié)語

綜上所述，2型糖尿病患者出現(xiàn)高尿酸血癥時，尿酸經(jīng)腎小球濾出后沉積在腎遠曲小管、集合管，引起腎小管阻塞，使腎小管中血液流速減慢，管腔內(nèi)壓力升高，腎內(nèi)壓升高，腎血漿流量減低，腎小球濾過率降低，可導(dǎo)致腎功能衰竭。對于DKD的患者，尿酸升高可進一步加重腎損害，導(dǎo)致治療的困難。因此，血尿酸可作為2型糖尿病患者早期腎損傷預(yù)示指標，也可作為糖尿病腎病患者腎功能衰竭的預(yù)測因素。對于2型糖尿病患者來說，監(jiān)測尿酸對防治腎功能損害有更為重要的意義。

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A.腎小球基底膜增厚 B.輕度蛋白尿 C.少量紅細胞 D.尿濃縮功能減退

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