疾病活動性指標(biāo)對評估英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期療效的作用

林 輝，魏翾娣，馬 玲，周 益，周燕莉，張國棟，劉 毅

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川成都，610041；2.四川省樂山市人民醫(yī)院普通內(nèi)科，四川樂山，614000；3.瀘州醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕科，四川瀘州，646000）

疾病活動性指標(biāo)對評估英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期療效的作用

林 輝1，魏翾娣1，馬 玲1，周 益1，周燕莉2，張國棟3，劉 毅1

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川成都，610041；2.四川省樂山市人民醫(yī)院普通內(nèi)科，四川樂山，614000；3.瀘州醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕科，四川瀘州，646000）

目的探討疾病活動性指標(biāo)對評估英夫利昔單抗（IFX）治療中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者早期療效的作用。方法14例中重度活動性RA患者初次接受IFX 200 mg滴注，分別于0 h（基線），滴注后3 h、6 h、24 h、3 d、7 d和14 d進(jìn)行疾病活動性指標(biāo)評估。主要指標(biāo)：腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目（SJC）、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)目（TJC）、血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、疾病活動指數(shù)（DAS）28-CRP、健康評估問卷（HAQ）和類風(fēng)濕因子（RF）。結(jié)果SJC、TJC、CRP、ESR、DAS28-CRP、HAQ及RF等指標(biāo)均在治療第14天時明顯改善，其中TJC在治療3 d后開始減少，SJC和HAQ在治療7 d后改善，CRP和DAS28-CRP于滴注后6 h即開始下降。CRP在3 d時達(dá)到低谷，7 d后逐漸回升，14 d時仍低于基線水平。結(jié)論CRP和DAS28-CRP是反映IFX治療RA早期療效的最敏感指標(biāo)，可作為IFX早期療效的預(yù)測因素。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；英夫利昔單抗；C反應(yīng)蛋白；疾病活動指數(shù)（DAS）28-CRP

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以滑膜炎癥、骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的慢性炎癥性疾病，未經(jīng)正確治療可反復(fù)遷延，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，早期積極干預(yù)，減輕炎癥，降低疾病活動性，防止關(guān)節(jié)破壞是治療主要目的［1］。傳統(tǒng)改善RA病情藥物（DMARDs）包括甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特、柳氮磺吡啶等，不僅起效緩慢，而且難以達(dá)到疾病完全緩解［2］。近年來，隨著分子生物學(xué)進(jìn)展，生物治療成為新的RA治療策略，在控制炎癥，延緩放射學(xué)進(jìn)展方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物［3］。英夫利昔單抗（IFX）是重組TNF-αIgG1κ同型鏈單克隆抗體，可特異性與TNF-α結(jié)合。Breedveld等研究［4－6］發(fā)現(xiàn)，IFX聯(lián)合MTX可有效改善RA患者的生活質(zhì)量，防治骨質(zhì)侵蝕進(jìn)展。但這些研究主要關(guān)注IFX的長期療效和放射學(xué)改善程度，并沒有評價藥物的早期療效及起效時間，關(guān)節(jié)炎癥短期改善情況及相關(guān)預(yù)測因素。因此，本研究旨在從臨床疾病活動性指標(biāo)動態(tài)變化角度，評估活動期RA患者初次接受IFX后的早期療效及起效時間，尋找IFX治療RA早期療效的敏感預(yù)測因子，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月—2013年6月四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科病房或門診收治的中重度活動期RA患者14例，所有患者均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足下列活動條件：腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目（SJC）≥4個（評估66個關(guān)節(jié)），觸痛關(guān)節(jié)數(shù)目（TJC）≥4個（評估68個關(guān)節(jié)），紅細(xì)胞沉降率（ESR）＞28 mm／h或血清C反應(yīng)蛋白（CRP）＞5 mg／L，病情中重度活動，疾病活動指數(shù)（DAS）28≥3.2，且均獲得四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得受試者的知情同意。排除嚴(yán)重感染、結(jié)核、HIV感染、活動性肝炎、惡性腫瘤、重要臟器衰竭及其他風(fēng)濕性疾病患者，或曾經(jīng)接受過IFX治療的患者。其中男2例，女12例；年齡18～65歲，平均（43.71± 9.89）；平均病程（85.71±95.84）個月，病程≥12個月12例（85.7%）；RF陽性13例（92.9%）；正在使用MTX13例，正在使用來氟米特5例，正在使用羥氯喹3例，正在使用低劑量激素（潑尼松5～10 mg／d）10例；疾病中度活動1例，疾病高度活動13例。

1.2 方法

合并用藥：未接受DMARDs治療或正在接受DMARDs治療，且至少6周內(nèi)都維持穩(wěn)定劑量；未服用激素治療或口服低劑量皮質(zhì)激素（潑尼松≤10 mg／d），且至少4周內(nèi)都維持穩(wěn)定劑量；未接受NSAIDs治療或者正接受NSAIDs治療，且至少4周內(nèi)都維持穩(wěn)定劑量。用藥管理：單次靜脈滴注IFX（類克）200 mg（約3 mg／kg）。

1.3 觀察指標(biāo)

滴注前0h（基線）及滴注后3h、6 h、24 h、3 d、7 d、14 d分別進(jìn)行療效評估。評估內(nèi)容包括：SJC（評估66個關(guān)節(jié)）、TJC（評估68個關(guān)節(jié)）、CRP、ESR、DAS28-CRP（以CRP計(jì)算DAS28）及健康評估問卷（HAQ）。類風(fēng)濕因子（RF）評估從滴注后24 h開始。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪過程

14例患者初次接受IFX治療，2周內(nèi)均無輸液反應(yīng)、感染、肝毒性等不良事件。1例因頸椎病變擬行手術(shù)治療，7 d后退出實(shí)驗(yàn)。

2.2 治療前后疾病活動性指標(biāo)的動態(tài)變化

SJC、TJC、CRP、ESR、DAS28-CRP、HAQ及RF等指標(biāo)均在治療第14天時明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），其中TJC在治療3 d后開始減少，SJC和HAQ在治療7 d后改善，CRP和DAS28-CRP于滴注后6 h即開始下降。見表1。

表1 IFX治療前后疾病活動性指標(biāo)變化±s）

表1 IFX治療前后疾病活動性指標(biāo)變化±s）

與0 h比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

指標(biāo)0 h 3 h 6 h 24 h 3 d 7 d 14 d SJC 12.93±8.63 12.93±8.63 13.58±9.12 11.92±8.12 12.07±7.63 11.57±7.04*9.54±5.04*TJC 18.50±10.65 18.43±10.58 19.17±11.19 16.23±8.95 16.86±8.99*15.36±8.26**13.38±7.22**CRP／（mg／L） 50.47±35.84 43.93±31.67 36.34±29.13*23.65±14.59**21.47±15.20**24.87±19.74**33.56±23.54**ESR／（mm／h） 77.57±29.85 78.50±29.75 84.25±33.84 80.85±32.53 76.00±26.45 66.50±27.16 57.31±24.16*DAS28-CRP 6.18±0.99 6.13±1.01 6.11±1.10*5.76±0.81**5.75±0.86**5.67±0.84**5.58±0.79**HAQ 1.32±0.63 1.35±0.64 1.42±0.64 1.31±0.61 1.38±0.64 1.27±0.62*1.16±0.59**RF／（U／mL） 856.31±1 078.41 － － 912.08±1 027.03 839.69±1 166.69 819.77±1 109.02 497.42±558.86**

2.3 CRP變化趨勢

CRP在滴注IFX 3 d內(nèi)表現(xiàn)為降低趨勢，第3天達(dá)到最低值（21.47±15.20），較基線降低57.5%，7 d后逐漸回升，14 d時仍低于基線水平（33.56±23.54），較基線降低33.5%，較第3天回升56.3%，而其他活動性指標(biāo)與之相比無回升趨勢。3 d時CRP與其他時間點(diǎn)差異：與0 h，滴注后3 h、6 h及14 d比較差異顯著（P＜0.05或P＜0.01）；與滴注后24 h、7 d比較無顯著差異（P＞0.05）。

3 討 論

多數(shù)臨床試驗(yàn)［5，7］觀察了IFX治療RA 14周到2年，患者ACR20、ACR50及ACR70改善情況及影像學(xué)變化均肯定了IFX的長期療效，但關(guān)于其早期療效研究相對較少。Torikai等［8］報道，IFX治療6周后RA患者的CRP、ESR、HAQ、TJC和SJC明顯下降，但并沒有數(shù)據(jù)顯示IFX降低這些指標(biāo)的起效時間。Arvidson等［9］也觀察了IFX的早期效果，但僅提示用藥4、14 d時RA患者的炎癥活動和臨床療效改善情況。而目前關(guān)于IFX發(fā)揮作用的最早起效時間及對臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的早期療效仍不清楚。

本研究動態(tài)觀察活動期中重度RA患者初次接受IFX治療2周內(nèi)臨床炎癥指標(biāo)的變化，顯示IFX起效時間迅速，SJC、TJC、CRP、ESR、DAS28-CRP、HAQ、RF在2周時明顯改善。其中，TJC在治療3 d后開始減少，SJC和HAQ在治療7 d后逐漸改善，尤其是CRP和DAS28-CRP，于滴注后6 h開始下降，而ESR和RF的降低在2周時才較基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明CRP和DAS28-CRP是IFX治療活動期RA反應(yīng)最為靈敏的指標(biāo)。

CRP由細(xì)胞因子白介素-1β（IL-1β）、IL-6及IL-17誘導(dǎo)［10］，是肝細(xì)胞合成的一種較為典型的急性時相蛋白，在急、慢性炎癥疾病發(fā)生后升高。在RA患者活動期，CRP水平與病情活動密切相關(guān)［11－12］。IFX為TNF-α拮抗劑，并不能直接抑制CRP基因合成。而RA是一種多種細(xì)胞因子失衡的炎癥性疾病，IFX可能通過減少TNF-α而影響其他細(xì)胞因子水平，從而間接降低CRP表達(dá)。Zivojinovic等［13－14］發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑可降低RA患者IL-6水平，且在治療后幾小時即可出現(xiàn)這種變化。IL-6作為誘導(dǎo)CRP基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵細(xì)胞因子［15］，也可以解釋本研究中IFX起效快速，6 h即開始降低CRP的原因。另有研究［16－17］顯示，IFX不僅可減少炎癥性腸病患者腸道黏膜IL-17的表達(dá)，還可顯著下調(diào)CD4＋T細(xì)胞IL-17的產(chǎn)生，并抑制脂多糖刺激白細(xì)胞后IL-1β的產(chǎn)生。此外，實(shí)驗(yàn)性干眼小鼠模型局部使用IFX可明顯降低結(jié)膜中IL-6、IL-17及IL-1β水平［18］。因此，本研究中IFX可能是通過減少IL-6、IL-17、IL-1β與肝細(xì)胞的相互作用，而使CRP快速下降。本研究還發(fā)現(xiàn)CRP呈一種有趣變化趨勢，先降低后升高，3 d達(dá)到2周中的低谷，后緩慢回升，2周時與谷值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍較基線低。其變化曲線與其他活動性指標(biāo)持續(xù)下降趨勢不同，考慮兩方面原因：①藥代動力學(xué)影響，IFX在滴注5 min后迅速達(dá)到血漿峰濃度，發(fā)揮作用。注射結(jié)束后幾天，血藥濃度逐漸下降，且對CRP抑制減弱，導(dǎo)致CRP合成回升；②其他細(xì)胞因子代償活化，RA患者體內(nèi)存在復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，IFX可能在抑制IL-6、IL-17、IL-1β等細(xì)胞因子的同時，短時間內(nèi)誘發(fā)其他通路免疫細(xì)胞和炎癥因子活化，以維持機(jī)體病理狀態(tài)，導(dǎo)致CRP回升，但目前還缺乏這方面研究。

DAS28為一復(fù)合指標(biāo)，包括TJC、SJC、ESR或CRP及患者對關(guān)節(jié)炎的總體評價（PGA），已廣泛用于RA患者疾病活動性的評估和藥物治療效果的判斷［19－20］。最初DAS28計(jì)算采用ESR，但由于ESR影響因素較多，且本研究納入病例多為病情高度活動者，治療后降低緩慢，而CRP更能直接、敏感地反映炎癥變化和短期疾病改善程度［21－22］。因此，本研究采用DAS28-CRP來評價IFX的臨床療效，與CRP變化截點(diǎn)一致，DAS28-CRP也是IFX滴注后6 h即開始下降，提示隨著CRP水平降低，RA患者疾病活動性開始改善，CRP可能是反映IFX早期療效及起效時間的良好實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但DAS28-CRP的整體變化趨勢與CRP并不平行，前者持續(xù)下降，后者先降后升，這主要與DAS28-CRP復(fù)合指標(biāo)中的TJC、SJC和PGA開始改善有關(guān)。TJC是DAS28-CRP主要的預(yù)測因子，其減少能抵消CRP的升高，導(dǎo)致DAS28-CRP繼續(xù)降低［11］。

綜上所述，IFX對中重度RA有較好的早期療效，能迅速改善患者臨床癥狀，降低疾病活動度。臨床疾病活動性指標(biāo)，尤其是CRP和DAS28-CRP，可幫助早期判斷IFX是否有效及治療效果，指導(dǎo)臨床用藥決策。CRP作為臨床常規(guī)檢測項(xiàng)目，也許可作為IFX治療RA早期療效的預(yù)測因素之一，但限于觀察病例少，病例主要集中在高度活動患者，其早期預(yù)測作用尚需進(jìn)一步論證，且需更長時間的隨訪，以驗(yàn)證其是否對長期療效有預(yù)測作用。

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Role of disease activity indexes in assessment of early efficacy of rheumatoid arthritis patients w ith infliximab treatment

LIN Hui1，WEIXuandi1，MA Ling1，ZHOU Yi1，ZHOU Yanli2，ZHANG Guodong3，LIU Yi1
（1.Department of Rheumatology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu，Sichuan，610041；
2.Department of Internal Medicine，Leshan People′s Hospital，Leshan，Sichuan，614000；
3.Department of Rheumatology，Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan，646000）

ObjectiveTo explore the role of disease activity indexes（DAS）in assessment of early efficacy of rheumatoid arthritis（RA）patients with infliximab（IFX）treatment.M ethods 14 patientswith moderate and severe activity RA were firstly treated with an intravenous infusion of 200 mg IFX.The levels of the swollen joint count（SJC），tender joint count（TJC），C-reactive protein（CRP），erythrocyte sedimentation rate（ESR），DAS28-CRP，the health assessment questionnaire（HAQ）and rheumatoid factor（RF）were evaluated at0 hour（baseline），3，6，24 hours after infusion and 3，7 and 14 days after IFX infusion.ResultsSJC，TJC，CRP，ESR，DAS28-CRP，HAQ and RF improved significantly on 14th day，in which TJC reduced 3 days after treatment，SJC and HAQ improved 7 days after treatment，CRP and DAS28-CRP started to decrease 6 hours immediately after IFX infusion.CRP levelwas the lowest on third day，and then gradually recovered 7 days after treatment，and remained below the baseline level on 14th day.Conclusion As themost sensitive indexes reflecting the early efficacy of IFX for RA，both CRP and DAS28-CRP can be used as the predictive factors for IFX early efficacy.

rheumatoid arthritis；infliximab；C-reactive protein；disease activity index（DAS）28-CRP

R 593.22

A

1672-2353（2014）05-016-04

10.7619／jcmp.201405006

2013－11－22

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81102274）；成都市科技攻關(guān)項(xiàng)目（10GGYB644SF－023）；中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金（11321692）

劉毅，E－mail：yi2006liu＠163.com