氟達拉濱治療慢性淋巴細胞白血病的療效及其對生存率的影響

姜 鏵，龍志國，張 霞，夏云金，章正華，萬楚成

（湖北醫藥學院第一臨床學院十堰市太和醫院血液內科，湖北十堰，442000）

氟達拉濱治療慢性淋巴細胞白血病的療效及其對生存率的影響

姜 鏵，龍志國，張 霞，夏云金，章正華，萬楚成

（湖北醫藥學院第一臨床學院十堰市太和醫院血液內科，湖北十堰，442000）

目的探討氟達拉濱治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的療效及其對生存率的影響。方法選取本院血液科收治的老年CLL患者32例，均給予氟達拉濱治療，并細分為0～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期組。另選取30例體檢的健康老年患者作為對照組。比較各組患者外周血淋巴細胞亞群數量，分析完全緩解率與臨床各相關因素的關系及評價化療后患者3年的生存率。

氟達拉濱；慢性淋巴細胞白血病；療效

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是常見的老年人白血病，主要表現為骨髓內聚集的大量的不成熟淋巴細胞，可導致患者的骨髓造血功能異常，而異常增生的淋巴細胞隨血流擴散至全身各處，最終導致患者發生出血、貧血、嚴重感染和脾大等癥狀［1-2］。CLL患者常有免疫系統功能的嚴重紊亂［3］。氟達拉濱是CLL的常用治療藥物，但有關其對CLL患者的淋巴細胞亞型和緩解率影響的研究［4-5］甚少。本研究探討氟達拉濱治療慢性淋巴細胞白血病的療效及其對生存率的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年10月—2010年9月本院血液科收治的以氟達拉濱為主治療的CLL老年患者32例，其中男21例，女11例，所有患者均經病理、骨髓象、血象、臨床表現和免疫表型確診，年齡60～80歲，平均（67.9±6.8）歲；按照Binet臨床分期［6］分為0～Ⅱ期患者17例，Ⅲ～Ⅳ期患者15例。氟達拉濱的具體用藥方案為：氟達拉濱25～30 mg／m2，靜脈滴注，連續3 d，4周為一個療程，至少治療2個療程。

1.2 研究方法

按照臨床分期將32例CLL患者（治療組）隨機分為0～II期和Ⅲ～Ⅳ期2個治療亞組，治療前后抽取患者的外周血檢測淋巴細胞亞群。另選取30例體檢的健康老年患者作為對照組，對外周血進行檢測。所有入選患者都簽署知情同意書。記錄對照組與不同分期CLL患者的外周血淋巴細胞亞群數量，分析完全緩解率與臨床各相關因素的關系，分析化療后患者3年的生存率。

2 結果

2.1 對照組和治療組的不同分期CLL患者的外周血淋巴細胞亞群數量的比較

對照組的CD4＋T細胞為（0.979±0.241）× 109／L，與0～Ⅱ期組患者相比無顯著差異（P＞0.05），但顯著高于Ⅲ～Ⅳ期組患者（P＜0.01）；3組患者的CD8＋T細胞數目比較無顯著差異（P＞0.05）；對照組的CD4＋／CD8＋值為（1.97± 0.776），顯著高于0～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 CLL患者治療前后的外周血淋巴細胞亞群數量比較

CLL患者治療前CD4＋T和CD4＋／CD8＋的值分別為（0.661±0.182）×109／L和（1.09± 0.478）×109／L，明顯低于治療后的（0.834± 0.251）×109／L和（1.79±0.586）×109／L，差異有統計學意義（P＜0.01），而CD8＋T細胞數量治療前后無明顯的變化（P＞0.05）。見表2。

表1 各組患者的外周血淋巴細胞亞群數量比較

表2 CLL 患者治療前后外周血淋巴細胞亞群數量比較

2.3 CLL患者完全緩解與臨床各相關因素的關系

＞70歲的17例患者中，僅有3例患者明顯緩解，緩解率明顯低于60～70歲的患者（P＝0.014）；患者臨床分期越高，治療后的完全緩解率越低（P＜0.01），而治療的療程越多，完全緩解率越高（P＝0.016）；患者的性別、外周血淋巴細胞計數和血清LDH水平有無異常對CLL患者的完全緩解率無顯著影響（P＞0.05）。見表3。

表3 完全緩解與臨床各相關因素的關系

2.4 CLL患者的3年生存率

應用氟達拉濱治療后8個月，有1例患者因復發死亡，1年存活率為96.88%；治療后第14、19、24月共有3例患者復發后死亡，2年存活率為87.5%；治療后第3年有7例患者死亡，患者的3年存活率為65.6%。

3 討論

CLL的發生發展與患者自身的免疫功能密切相關，它主要是由小淋巴細胞大量增殖引起的，T淋巴細胞各亞群能夠相互拮抗或協調以維持機體的免疫平衡狀態［7］。輔助性T淋巴細胞（CD4＋細胞）的Th1、Th2和Th17亞群能夠分泌一些炎癥因子發揮抗腫瘤的作用，而細胞毒性T淋巴細胞（CD8＋細胞）能夠抑制CD4＋細胞和B細胞等功能，使得機體的免疫應答功能低下，CD4＋／CD8＋的比值可反映機體細胞的免疫功能情況［8-9］。近年來研究［10-11］表明，氟達拉濱是單藥治療CLL患者最有效的藥物，因其治療后有較高的緩解率和持續緩解時間較長，其目前已是CLL患者的一線治療用藥。國外的臨床研究［12］發現，氟達拉濱的主要不良反應是感染、骨髓抑制、皮疹、外周神經炎和肝腎毒性等，其感染的機制與明顯減少的CD4＋細胞密切相關，且其CD4＋細胞的減少能夠持續至化療后6個月，但目前國內關于氟達拉濱對CLL的免疫情況和療效的研究尚少。本研究結果表明，對照組的CD4＋T細胞數明顯高于Ⅲ～Ⅳ期的CLL患者，差異有統計學意義（P＜0.01）；3組患者的CD8＋T細胞數目相比無顯著差異（P＞0.05）；對照組的CD4＋／CD8＋值明顯高于0～Ⅱ期和IⅢ～Ⅳ期組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。氟達拉濱治療后，患者的CD4＋T和CD4＋／CD8＋值明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后完全緩解率與患者的年齡、分期和療程密切相關，無嚴重的不良反應；患者的3年存活率為65.6%。上述結果提示CLL患者存在免疫功能紊亂，而氟達拉濱能夠改善患者的免疫功能，其主要不良反應為骨髓抑制，無嚴重的不良反應。Niederle等［5］研究發現氟達拉濱對CLL患者的初次治療緩解率達80%，完全緩解率達50%，而使用該藥治療緩解后的CLL患者如再次復發，使用氟達拉濱也有很好的緩解率，該研究結果的緩解率高于本研究，可能與患者的年齡、不同的疾病分期、病程和治療時間相關。

綜上所述，CLL患者的免疫功能與疾病密切相關，CLL患者淋巴細胞亞群的變化能夠反映患者的病情和療效，而氟達拉濱能夠顯著改善患者的免疫狀態，提高患者的完全緩解率和生存率。

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Effect of fludarabine on treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia and its influence on survival rate

JIANG Hua，LONG Zhiguo，ZHANG Xia，XIA Yunjin，ZHANG Zhenghua，WAN Chucheng
（The First Clinical College of Hubei University of Medicine，Taihe Hospital of Shiyan，Shiyan，Hubei，442000）

ObjectiveTo explore the effect of fludarabine on treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia（CLL）and its influence on survival rate.Methods32 elderly patients with CLL were treated with fludarabine，and they were also divided into stage 0～Ⅱ（n＝17）group and stageⅢ～Ⅳ（n＝15）group according to clinical stage of disease.30 elderly patients with medical examination were designed as control group.Number of peripheral blood lymphocyte were compared between 3 groups，and the relationship between complete remission rate and the clinical related factors as well as survival rate within post-treatment 3 years in CLL patients were observed.ResultsThe number of CD4＋T cells in the control group was significantly higher than that in the stageⅢ～Ⅳgroup（P＜0.01）.The number of CD4＋／CD8＋in the control group was significantly higher than that in the treatment group（P＜0.05）.There was a close relationship between the complete remission rate of fludarabine treatment and the patient’s age，staging and course of treatment.The survival rate within post-treatment 3 years was 65.6%.ConclusionFludarabine can significantly improve the patients′immune status and increase the complete remission rate and survival rate.

fludarabine；chronic lymphocytic leukemia；efficacy

R 733.7

A

1672-2353（2014）05-093-03

10.7619／jcmp.201405031

2013-11-24