成人纖毛不動綜合征1例并文獻復習

聶華萍 彭毅強 楊紅忠

湖南工業大學醫院 湖南株洲 412000;2湖南省長沙市中心醫院呼吸科 湖南長沙 410000

成人纖毛不動綜合征1例并文獻復習

聶華萍1彭毅強2楊紅忠21

湖南工業大學醫院 湖南株洲 412000;2湖南省長沙市中心醫院呼吸科 湖南長沙 410000

支氣管擴張是呼吸科最常見的病種之一。結合典型的病史、體征和胸部影像學特征就能做出診斷。對于兒童期出現的彌漫性支氣管擴張，臨床醫生往往會追溯能引起繼發性支氣管擴張的病因，如原發性纖毛不動綜合征、原發性免疫功能缺陷、閉塞性細支氣管炎等等［1］。原發性纖毛不動綜合征是一種臨床少見的疾病，其特征是呼吸道粘膜纖毛運動異常和粘液清除功能障礙［4］。由于纖毛的粘液清除功能受損導致反復發作的慢性鼻竇炎和呼吸道感染，最終可進展為不同程度的支氣管擴張。對于這種疾病，國內兒科和耳鼻喉科均已開展深入研究［2－3］，但呼吸科醫生尚未引起足夠的重視。由此我們從一例雙肺支氣管擴張的年輕患者開始，探討那些被人們所忽視的真相。

簡要報告病例:楊某，男，21歲，未婚。因反復咳嗽、咳膿痰20年，間斷下肢浮腫2年，氣促20天于2011年9月7日入院。既往否認幼時百日咳肺炎、麻疹肺炎或溺水史;曾先后有兩次抗癆史(2001年抗癆1年，2011年抗癆5個月，兩次抗癆方案不詳)。入院體查:T 38.6℃，P 160次/分，R 46次/分，BP 146/63mmHg，SpO236%;慢性重病容，發紺明顯，端坐呼吸，全身淺表淋巴結無腫大。頸靜脈怒張，桶狀胸，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙肺大量粗濕羅音。心率160次/分，律齊，P2亢進，無雜音。腹軟，肝脾肋下未及，杵狀指，雙下肢中度浮腫。門診胸片見圖1，入院后行相關化驗檢查，血常規示WBC19.77×109/L，N0.86，Hb130.2g/L，PLT234×109/L;血氣分析示PH7.39，PaCO256.4mmHg，PaO248.6mmHg，SaO283.1mmHg;血生化示TP59.6g/L，Alb31.6 g/L，Alt28.7U/L;

其他化驗檢查如下:尿常規示尿蛋白+;大便常規+隱血陰性;心肌酶學、電解質、凝血常規、腎功能、C12正常;BNP 356.72pg/ml;CRP 66.6mg/L;血沉73mm/h;肺炎支原體抗體和結核抗體陰性;痰普培、真菌培養連續三次均陰性;痰抗酸染色連續三次陰性;痰結核培養陰性;痰細胞學病理未見癌細胞;支氣管鏡灌洗液抗酸染色、普培、結核培養均陰性; ECG示竇性心動過速，肢導聯低電壓;電軸顯著右偏，右房右室大;肺部HRCT(見圖2)示雙肺紋理明顯增粗紊亂，雙肺可見多發囊狀及柱狀擴張的支氣管，以雙下肺為明顯，伴散在點狀模糊結節陰影。入院診斷:1.雙肺支氣管擴張并感染肺心病(失代償期)II型呼衰;2.繼發型肺結核(浸潤型)雙上中下涂陰復治可能。

圖1

診治該例患者時，我們存在如下疑問:患者年輕，病史不算很長;胸部影像學嚴重程度和臨床病情并不一致(即影像學相對輕，但已進展為終末期肺心病);因此再次追問病史，發現患者父母系近親結婚，家族關系見圖3;同時患者既往有慢性鼻竇炎病史20年。因此待患者病情好轉后進一步行支氣管鏡，提示支氣

管炎癥，圖4示1－4級支氣管管腔通暢，管腔內可見較多泡沫狀分泌物，粘膜光滑，色澤正常。鼻咽鏡檢示慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性咽喉炎。

根據患者幼年起病，有慢性鼻竇炎、雙肺彌漫性支氣管擴張，以及近親婚配的家族史，故高度懷疑原發性纖毛不動綜合征。進一步取支氣管粘膜行電鏡檢查，病理示可見較整齊排列的纖毛上皮組織，纖毛上皮呈高柱狀，胞漿水腫，纖毛的縱切面基本正常，橫斷面中有部分纖毛的"9+2"軸絲結構缺失或中央的"2"結構缺失。支氣管粘膜電鏡病理提示支氣管粘膜上皮的纖毛病變。精子鞭毛與纖毛有相同的核心結構，因此行精液分析，發現精子數量正常，但精子活動率僅為5.19%(正常＞60%)。

圖2

圖3

圖4

因此，綜合臨床表現、胸部影像學和支氣管粘膜病理、精子運動異常，此例支氣管擴張系繼發于纖毛不動綜合征。

目前國內成人支氣管擴張癥的相關病因學尚無大規模的臨床研究。田欣倫等［7］對104例成人支氣管擴張癥病因進行分析發現，特發性支氣管擴張癥占51%，其他支氣管擴張癥均繼發于明確病因，繼發于纖毛不動綜合征者占2.9%。纖毛不動綜合征又稱原發性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)，首先為Abzelius描述。目前認為PCD是常染色體隱性遺傳病［4］，也有X染色體遺傳者［8］。已知的與PCD發病相關的基因有: DNAH5、DNAH11、DNAI1、DNAL1、KTU、CCDC39等20多種［4］。國外報道，新生兒中PCD的發病率為1/16000［5］，高發年齡為5－14歲，且在近親婚配的地區高發［6］。但遺憾的是，兒童PCD的診斷平均延遲5.3年［4］。

纖毛上皮在人體中主要分布在上、下呼吸道、耳咽管、腦和脊髓的室管膜和輸卵管。正常纖毛由細胞膜和軸絲構成。上皮纖毛軸絲由9對二聯外周微管和2個獨立的中央微管組成。電鏡下觀察纖毛軸絲的橫斷面超微結構，即"9+2"結構。中央微管被中央鞘包繞，每對外周微管發出放射輻與中央鞘相連;放射輻可以改變外周微管與中心鞘之間的距離，從而防止軸絲過度彎曲。9對外周微管之間由連接蛋白相連，后者起到穩定軸絲使其保持為一整體的作用，還能與放射輻協同將微管的滑動轉變成纖毛的彎曲。每對外周微管有兩對纖毛蛋白臂，外支臂為動力蛋白，可利用線粒體產生的ATP，使9對外周微管間相對滑動，并使受連接蛋白限制的滑動轉變成纖毛的擺動。纖毛的主要功能是運輸。正常纖毛的運動具有周期性、節律性、方向性、同步性、協調性和異相性的特點。超微結構異常影響纖毛的功能，纖毛的擺動頻率和波形決定了黏液清除作用。精子鞭毛與纖毛雖然在長度及運動方式上不同但核心結構均是軸絲，故軸絲異常便可導致精子鞭毛擺動及纖毛運動障礙。

PCD的臨床特征如下:1累及上、下呼吸道，氣道粘液清除試驗清除力喪失;2約50%的患者有內臟轉位;3第二性征及性器官發育正常，精液量及精子數量正常，精液染色示精子存活，但不能運動或很少運動;4超微結構檢查可見軸絲的病理改變。兒童PCD診斷的專家共識中提到［13］，經鼻或經支氣管毛刷活檢證實的呼吸道纖毛的超微結構和功能異常可確定PCD。然而上述檢查卻不是診斷PCD的"金標準"，同時也無法區分原發性和繼發性纖毛運動障礙。因為新的研究［9－11］發現，約30% PCD的患者纖毛超微結構正常或僅輕微異常尚未達到診斷意義。同時黏膜標本必須在上呼吸道病毒感染10周后采取(呼吸道合胞病毒感染后需等待時間更長)。此外還有一些其他方法輔助篩選PCD:鼻呼出氣NO測定5、纖毛培養2、PCD相關基因檢測4等。

PCD的預后在于是否能早期診斷。由于纖毛清除黏液的功能障礙，PCD多為新生兒或嬰兒早期即發病，除咳嗽、咳痰、耳道和鼻腔流膿等外，還可有多系統損害:如聽力異常、腦積水、腎發育不全、慢性頭痛等。然而這些癥狀往往被忽視。因此在兒童期，若有慢性排痰性咳嗽、對治療反應差的非典型哮喘或"原發性"支氣管擴張的患兒均需考慮到PCD4;如果進一步篩查發現色素性視神經炎、一個或多個鼻竇發育異常或嚴重的中耳炎者，需高度懷疑PCD。有研究發現［12］，6歲及6歲以上的PCD兒童肺功能指標中FEV1和FVC值異常出現較早，而且約10%PCD患者的肺功能呈進行性顯著下降。因此盡早確診并干預PCD將有利于延緩肺功能下降。本例患者因為延誤PCD診斷，長期反復的肺部感染，導致肺功能嚴重受損，從而發生慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭。

用傳統的藥物方法是無法治療PCD的纖毛功能缺陷的，也沒有特異的治療方法糾正纖毛功能障礙。因此PCD治療的目標是增加黏液清除率、治療感染、穩定肺功能和預防慢性肺臟損害。絕大多數治療方法來自于專家觀點［4］或基于治療囊性纖維化(CF)的某些證據，盡管后者與PCD的病理生理學特點差異很大。有專家認為，吸入性藥物(如rhDNase)、吸入型糖皮質激素、接種肺炎鏈球菌和流感病毒疫苗以及物理療法和體育鍛煉等方法可在一定程度上改善PCD病情的進展。

支氣管擴張是呼吸科常見病，臨床工作中對病變呈雙肺彌漫性分布者應重視對許多繼發性支擴病因的探尋。透過現象看本質，才能尋找到真正潛在的病因。

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