青島地區缺血性卒中患者抗血小板治療現況及影響因素分析

張雪萍 陳顏強 白洪忠 王新 邢成名

循證醫學證明抗血小板聚集藥物是缺血性卒中急性期治療和二級預防的有效藥物之一［1，2］。但臨床工作當中，抗血小板藥物的應用情況，目前研究較少。為了解青島地區不同級別醫院抗血小板藥物在治療急性缺血性卒中的應用情況，并分析其影響因素。作者對2008年6月至2011年10月就診于青島地區市、縣、鄉13家醫院神經科住院的急性卒中患者進行了針對性調查。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究對象來自2008年6月至2011年10月連續就診于青島地區市、縣、鄉13家醫院神經科(鄉鎮醫院為內科)住院的急性卒中患者。診斷標準:年齡在18歲以上，均符合1996年全國腦血管病會議制定的診斷標準［3］，并經顱腦CT或MRI證實。排除標準:出血性卒中、資料不完善者排除。

1.2 研究方法

1.2.1 研究內容:制定統一的青島市缺血性卒中診治現狀調查表，內容包括醫院級別、患者的一般人口學資料、危險因素、就診時國立衛生研究所中風量表(National institute of health stroke scale，NIHSS)評分［4］、住院期間抗血小板藥物應用情況等項內容。

1.2.2 研究分組:按醫院級別分為市級醫院、縣級醫院、鄉鎮醫院3個級別;按是否應用抗血小板藥物分為抗血小板藥物組和未用藥組，抗血小板藥物組進一步按用藥種類和方法不同分為單用阿司匹林組、單用氯吡格雷組、阿司匹林聯合氯吡格雷組(聯合抗血小板治療組)。按患者年齡大小分為中青年組(＜60歲)、老年組(60～80歲)、高齡組(＞80歲)。按NIHSS高低分為病情輕(NIHSS:0～2)、中(NIHSS:3～6)、重(NIHSS:＞7)3 組［5］。

1.3 統計學分析 應用SPSS 11.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，影響因素應用單因素和多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集病例816例，出血性卒中130例排除，2例因表格錄入不完整排除，實際調查缺血性卒中患者684例，其中短暫性腦缺血發作(TIA)患者7.4%(51 例)，腦栓塞 5.5%(38 例)。男性 55.6%(381 例)，平均年齡(66.8 ±12.5)歲，平均 NIHSS(5.8±6.2)。其中市級醫院為46.4%(317例)，縣級醫院41.3%(283 例)，鄉鎮醫院12.2%(84 例)。

2.2 缺血性卒中患者抗血小板藥物組和未用藥組對比 684例缺血性卒中患者，抗血小板藥物組患者90.5%(620 例)，未用藥組患者9.5%(64 例)。

2.3 抗血小板藥物組和未用藥組影響因素單因素分析

2.3.1 醫院級別:市級醫院抗血小板藥物組患者93.7%(297例)，縣級醫院抗血小板藥物組患者91.1%(258例)，鄉鎮醫院抗血小板藥物組患者77.4%(65例)。市級醫院的缺血性卒中患者應用抗血小板藥物的比率最高，鄉鎮醫院最低，差別有統計學意義(F=13.157，P=0.000)。見圖1、表 2。

圖1 青島市、縣、鄉級醫院抗血小板藥物應用比率

2.3.2 一般人口學因素比較:抗血小板藥物組患者年齡(66.5 ±12.5)歲低于未用藥組(69.1 ±13.0)歲。其中老年(60～80歲)患者抗血小板藥物應用比率高(2組之比分別為58.1%、45.3%)，高齡(80歲以上)患者未用藥比率高(2組之比分別為 15.0%和28.1%)。見表2。

表2 是否用抗血小板藥物單因素分析 例(%)

2.3.3 患者危險因素比較:抗血小板藥物組患者合并高脂血癥的比率高(2組之比分別為 39.7%、26.6%)。見表2。

2.3.4 患者病情嚴重程度比較:抗血小板藥物組患者的NIHSS低于未用藥組(2組分別為5.42±5.96、8.14 ±8.71)，差異有統計學意義(P ＜0.05)。

2.3.5 患者合用其他藥物比較:抗血小板藥物組患者多合用抗凝藥(華法令、肝素、低分子肝素)，最常用的是低分子肝素。但是，未用抗血小板藥物組患者應用華法令的比率高(2組之比分別為4.7%、1.0%)。進一步分析發現，本研究共收集房顫患者50例，18%(9例)的患者應用了華法令(6例患者合用了抗血小板藥物)，未用華法令的患者41例，98%(40例)應用了抗血小板藥物。在治療合并癥方面，抗血小板藥物組患者合用調脂藥的比率高(2組之比分別為61.4%、14.1%)。

2.4 抗血小板藥物組和未用藥組影響因素多因素分析 多因素logistic回歸分析發現，醫院級別，患者不同的年齡組、合并糖尿病，以及抗凝劑、調脂藥的應用情況對抗血小板藥物的應用均有顯著性影響。而患者的平均年齡、既往高脂血癥病史、吸煙史、病情嚴重程度、應用中藥制劑方面對抗血小板藥物的應用無顯著性影響。住院期間應用調脂藥的患者最明顯，其應用抗血小板藥物的比率是沒有用調脂藥的患者的7倍多。用抗凝劑的患者，合用抗血小板藥物的比率是沒有用抗凝劑的患者的3倍。另外醫院級別越高、年齡組越低，患者越有可能應用抗血小板藥物(OR分別為0.517、0.467)。患者無糖尿病病史，應用抗血小板藥物的可能性也較大。見表3。

表3 是否用抗血小板多因素logitic回歸分析

2.5 不同種類抗血小板藥物應用情況對比

2.5.1 620例缺血性卒中患者應用了抗血小板藥，根據應用抗血小板藥物的種類和方法分為單用阿司匹林組、單用氯吡格雷組、阿司匹林聯合氯吡格雷組，其中單用阿司匹林組分別為86.8%(538例)、單用氯吡格雷組4.8%(30 例)、兩者聯合組 8.5%(53 例)。見圖2。

圖2 抗血小板藥物應用分組

2.5.2 青島地區市、縣、鄉3個級別醫院應用抗血小板藥物應用分組情況:市級醫院患者應用抗血小板藥物297例，單用阿司匹林組、單用氯吡格雷組、阿司匹林聯合氯吡格雷組分別為74.4%(221例)、9.8%(29例)、15.8%(47例)。縣級醫院患者應用抗血小板藥物258例，絕大多數是阿司匹林［97.8%(252例)］，單用氯吡格雷、聯合抗血小板治療的比率低［0.4%(1例)、1.9%(5例)］。鄉鎮醫院患者應用抗血小板藥物65例均為單用阿司匹林。見圖3。

圖3 市、縣、鄉3級醫院抗血小板藥物應用分組

2.5.3 抗血小板藥物各組對比:醫院級別，患者的一般人口學因素，3組抗血小板藥物之間比較無顯著性差異;用抗血小板藥物的各組患者之間危險因素比較既往有冠心病史、動脈支架手術史的患者單用氯吡格雷的比率高，卒中史的患者應用阿司匹林聯合氯吡格雷的比率高，單用阿司匹林的比率低(統計值分別為F冠心病 =7.554，P=0.001;F 動脈支架 =8.114，P=0.000;F 卒中 =10.847，P=0.000)。患者高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙、飲酒史、房顫史對抗血小板藥物種類的選擇無顯著性影響。見表4。

2.5.3.1 阿司匹林禁忌癥:患者合并有阿司匹林應用禁忌癥(消化性潰瘍史、大出血史、胃部疾病史)時，單用氯吡格雷的比率最高，單用阿司匹林的比率最低(F=3.990，P=0.019)。

2.5.3.2 病情嚴重程度:聯合抗血小板治療組的患者NIHSS最低，單用阿司匹林組 NIHSS最高(F=9.841，P=0.000)。其中輕癥患者(NIHSS:0 ～2)單用阿司匹林的比率最低，單用氯吡格雷次之、聯合抗血小板治療的比率高(3組比率分別為:38.7%、50%、63.4%)。而重癥患者(NIHSS＞7)在3組中比率相反。3組比率分別為:33.3%、23.3%、17.3%。3 組之間的差異有統計學意義(P ＜0.05)。

表4 抗血小板藥物各組特點

2.5.3.3 患者合用其他藥物比較:合用抗凝劑比較，單用阿司匹林組患者，合用抗凝劑(華法令、肝素、低分子肝素)的比率最高，聯合抗血小板治療組比率最低(F=7.037，P=0.001);合并癥用藥比較，單用氯吡格雷組的患者合用降壓藥的比率最高(F=5.587，P=0.003)，聯合抗血小板治療組的患者合用調脂藥的比率最高(F=12.444，P=0.000);合用抑酸劑比較，單用阿司匹林組合用抑酸劑的比率最低，單用氯吡格雷組合用的比率最高(F=8.765，P=0.000);合用降糖藥和活血化瘀的中藥在3組抗血小板藥物組中應用差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

抗血小板藥物被廣泛用于防治卒中、冠心病、血栓性疾病。大量的研究奠定了抗血小板治療在缺血性卒中防治中的基石地位，新近的抗栓試驗協作組匯總分析顯示，規范應用阿司匹林使腦卒中高危患者的非致死性卒中發病率減少1/4，血管性死亡減少1/6［6］。因此預防非心源性缺血性卒中或TIA，推薦使用抗血小板藥物，降低再發卒中和心血管事件的風險。

本研究發現青島地區90.5%急性缺血性卒中患者住院期間應用抗血小板藥物，這充分說明在臨床工作中抗血小板藥物已經廣泛用于防治卒中。就本地區市、縣、鄉3個級別醫院比較，市級醫院患者應用抗血小板藥物的比率最高(93.7%)，縣級醫院次之(91.1%)，鄉鎮醫院比率最低(77.4%)。分析原因可能為市級醫院的神經科醫生多能掌握卒中治療的新進展，規范的使用抗血小板藥物。而基層鄉鎮醫院由于沒有專門的神經科，醫務人員多為全科醫生，因此對抗血小板藥物的應用不規范化。因此，我們建議對基層醫院醫生進行多種形式的卒中規范化治療再教育，及時了解最新的卒中防治指南。

3.1 影響抗血小板藥物應用的因素

3.1.1 抗血小板藥物組患者年齡(66.5±12.5)歲低于未用藥組(69.1±13.0)歲。3個年齡組比較，高齡的(80歲以上)卒中患者未用藥比率高(2組之比分別為15.0%和28.1%)。這可能由于抗血小板藥物有增加出血風險的副作用，特別是阿司匹林有增加消化道出血的風險，因此對于80歲以上的高齡的卒中患者，抗血小板藥物有慎用傾向。

3.1.2 患者危險因素:本研究發現合并高脂血癥的卒中患者應用抗血小板藥物的比率高，因為高脂血癥是動脈粥樣硬化的基礎，并且兩者與冠心病、卒中的關系已在很多研究中闡明，神經科醫生對此非常熟悉，因此這部分患者住院治療時更能引起神經科醫生的注意，加用抗血小板藥物。

合并糖尿病的卒中患者應用抗血小板藥物的比率低，因為在本研究中，未用抗血小板藥物的糖尿病患者中，重癥患者的比率［46%(11例)］高于用抗血小板藥物的糖尿病患者［38%(62例)］，這部分重癥患者多伴有意識不清、進食困難，并且多需要預防消化道潰瘍，因此抗血小板藥物應用受限。

3.1.3 病情嚴重程度:本研究中，病情嚴重的患者(NIHSS＞7)用抗血小板藥物的比率低，輕癥患者(NIHSS＜3)用藥比率高。因為重癥的卒中患者伴有昏迷、置入胃管/嚴重的飲水嗆咳、使用抑酸劑預防消化道出血的比率明顯高于輕癥患者，而本地區應用的抗血小板藥物為阿司匹林和氯吡格雷，這兩種藥均為口服制劑，昏迷和嚴重飲水嗆咳的卒中患者由于不能正常進食，因此用藥受限。并且重癥患者出現消化道出血等并發癥的幾率大，臨床上多需要加用抑酸劑來預防，但是阿司匹林具有增加消化道出血風險的不良反應，因此有消化道出血風險的患者在使用抗血小板藥物時會比較謹慎。

3.1.4 合并用藥:本研究發現應用抗血小板藥物的患者同時合用調脂藥的比率高于不用抗血小板藥物的患者。因為抗血小板治療的同時進行規范化調脂治療，是對缺血性卒中的系統性治療。因此，臨床工作中治療缺血性卒中，給予抗血小板藥物的同時多合用調脂藥。抗血小板藥物組的患者多合用抗凝劑，主要是低分子肝素［39.8%(247例)］，合用的比率遠高于未用抗血小板藥組［10.9%(7例)］。抗凝治療主要目的是防止血栓進展，預防復發，病預防深靜脈血栓和肺栓塞的發生，但是目前抗凝療法的有效性和安全性仍有爭議。

有研究發現活血化瘀的中藥有抗血小板聚集的作用，因此青島地區缺血性卒中患者應用抗血小板藥物的同時多加用活血化瘀的中藥，以增強抗血小板的作用。這種用法在本地區比較普遍，但是此類中藥缺乏可靠的循證醫學證據，有效性有待進一步大規模的臨床試驗。

3.2 不同種類抗血小板藥物的應用情況 青島地區常用的抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷。本研究發現青島地區缺血性卒中患者應用的抗血小板藥物主要是阿司匹林(86.8%)，與香港地區研究相似［7］。在所有應用抗血小板藥物的患者中，市級醫院應用阿司匹林的比率較低，鄉鎮醫院比率最高，縣級醫院居中(市、縣、鄉比率分別為 74.4%、97.8%、100%)。阿司匹林作為缺血性卒中二級預防的一線用藥，療效顯著，價格低廉，在臨床上應用最廣泛。

本研究發現單用氯吡格雷的患者的比率低(4.8%)，低于香港地區的研究［7］。市級醫院單用氯吡格雷的比率較高，縣級醫院低，鄉鎮醫院無(市縣鄉醫院分別為9.8%、0.4%、0)。這可能因為氯吡格雷的價格過高而限制了它在縣鄉鎮醫院的應用。氯吡格雷作為另一種常用的抗血小板藥物，可選擇性的與血小板表面的腺苷酸環化酶偶聯的ADP受體結合，抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物誘導的血小板聚集，而發揮抗血小板聚集作用。2008AHA/ASA發表了預防缺血性卒中和短暫性腦缺血發作再發卒中的最新建議中，氯吡格雷和阿司匹林均作為預防缺血性卒中的首選藥。由于價格過高，目前氯吡格雷多用于在阿司匹林不能耐受或者過敏的患者。同樣本研究發現，合并阿司匹林禁忌癥的卒中患者單用氯吡格雷的比率最高(6.7%)。另外CURE研究證實，氯吡格雷能使心血管死亡、心肌梗死和腦卒中的發生危險降低20%［8］。因此本研究發現合并冠心病、動脈支架、合用降壓藥的卒中患者，應用氯吡格雷的比率高。

本研究發現阿司匹林聯合氯吡格雷的比率為8.5%，高于香港地區的研究［7］。本地區市、縣、鄉3個級別醫院比較，市級醫院聯合用藥的比率最高(15.8%)，縣級醫院較低(1.9%)，鄉鎮醫院無聯合用藥。聯合抗血小板治療組的患者，既往卒中史、合用調脂藥的比率高。研究證實阿司匹林和氯吡格雷聯用增加出血危險，故不常規推薦用于缺血性腦卒中或TIA患者，除非合并特殊適應證(如血管內支架置入或急性冠脈綜合征)。但是本研究發現聯合抗血小板治療組與其他兩組比較，患者合并特殊適應癥(血管內支架、冠心病史)的比率無明顯差異，因此缺血性卒中的聯合抗血小板治療的缺乏足夠的證據支持，其安全性和有效性，有待更大規模的臨床實驗。

同樣本研究發現單用阿司匹林、單用氯吡格雷的2組患者平均 NIHSS 高(分別為 5.65 ±5.9、5.10 ±6.1)，并且單用該兩種抗血小板藥物的患者中重癥的比率高(2組分別為33.3%、23.3%)，而聯合抗血小板治療組的患者平均 NIHSS低(3.28±5.6)，分析原因，首先單用該兩種抗血小板藥物均可作為預防缺血性卒中的首選，聯合應用不能增加抗血小板作用，因此缺血性卒中患者不推薦聯用，并且聯用抗血小板藥物使患者出血風險增加，因此重癥的患者更不宜聯合用藥。其次，部分聯合用藥的患者伴有動脈支架或冠心病合并房顫，因此這部分患者聯用抗血小板藥物并不是因為卒中，而是因為合并特殊的適應癥。

本研究發現，應用抗血小板藥物的患者多合用抗凝劑(40.8%)，單用阿司匹林組患者合用抗凝劑的比率最高(45.9%)，抗凝劑種類主要是低分子肝素。阿司匹林聯合氯吡格雷組合用抗凝劑的比率最低(32.7%)。抗凝治療對動脈粥樣硬化性卒中和腦栓塞有效，對中重度卒中患者不推薦使用，并且增加出血風險。因此在臨床工作中需要注意。

單用氯吡格雷的患者應用抑酸藥的比率高(16.7%)，單用阿司匹林的比率低(4.3%)。因為應用抑酸藥的卒中患者主要是預防消化道出血，而阿司匹林能增加消化道出血的風險，因此，患者有消化道出血傾向時，盡量避免用阿司匹林。

總之，青島地區絕大多數缺血性卒中患者應用抗血小板藥物，應用抗血小板藥物的患者多合用調脂藥、抗凝劑。未用抗血小板藥物的患者多為高齡(＞80歲)、重癥(NIHSS＞7)。

青島地區應用的抗血小板藥物主要是阿司匹林，卒中患者合并阿司匹林禁忌癥、冠心病、動脈支架術后，多應用氯吡格雷。應用聯合抗血小板治療的患者多為市級醫院的卒中患者，聯合抗血小板治療的證據不足。阿司匹林聯合抗凝劑的情況較普遍，出血風險增加應當注意。

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