中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展?fàn)顩r與案例分析

伍 軍林曉亮江麗君王帥帥王志國(guó)

中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展?fàn)顩r與案例分析

伍 軍1林曉亮1江麗君1王帥帥2王志國(guó)2

背景中藥臨床應(yīng)用的安全性受到社會(huì)越來(lái)越廣泛的關(guān)注，如何有效加強(qiáng)中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是衛(wèi)生主管部門(mén)、制藥企業(yè)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)法回避的課題。目的剖析中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀，并探討中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)今后的發(fā)展方向。方法綜合涉及中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)告，并以香雪抗病毒口服液不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)研究作為范例進(jìn)行分析。結(jié)果中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)有了明顯進(jìn)步，但中藥注射制劑與口服制劑之間存在巨大反差，企業(yè)對(duì)于口服中藥制劑臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)薄弱，缺乏主動(dòng)性。結(jié)論中藥口服制劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)應(yīng)得到充分重視，而制藥企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)研究，切實(shí)提高社會(huì)衛(wèi)生保障能力和水平。

中藥；不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)；抗病毒口服液

1 中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重要性

隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代技術(shù)的不斷結(jié)合，越來(lái)越多的中藥品種和劑型進(jìn)入了市場(chǎng)和臨床應(yīng)用。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的數(shù)據(jù)系統(tǒng)顯示，截至2013年10月17日，國(guó)產(chǎn)中藥的批準(zhǔn)記錄共有60029條。

臨床應(yīng)用過(guò)程中多種中藥制劑發(fā)生了不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)，引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注。對(duì)中藥不良反應(yīng)及用藥安全性缺乏深入研究和全面認(rèn)識(shí)，尤其是含毒性中藥材[1]的制劑，大大制約了中藥的臨床應(yīng)用。早在2001年，國(guó)外就有學(xué)者[2]開(kāi)始對(duì)中藥的安全性提出質(zhì)疑。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，提高中藥臨床使用安全性，是衛(wèi)生主管部門(mén)、制藥企業(yè)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須解決的難題，也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國(guó)際化發(fā)展的基礎(chǔ)。

2 中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的發(fā)展?fàn)顩r

2.1 法制與組織架構(gòu)建設(shè)1999年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心成立。同年11月，國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局聯(lián)合衛(wèi)生部頒發(fā)了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》（下列簡(jiǎn)稱(chēng)“管理辦法”），標(biāo)志著我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)邁出了規(guī)范化管理的重要一步[3]。2004年和 2011年[4]，管理辦法先后經(jīng)歷了兩次修訂，進(jìn)一步完善了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的法律基礎(chǔ)。2011年版管理辦法中，在原來(lái)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（被動(dòng)監(jiān)測(cè)）的基礎(chǔ)上，首次引入重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的概念，相當(dāng)于國(guó)際上現(xiàn)有的主動(dòng)監(jiān)測(cè)理念[4]。在法規(guī)演變的同時(shí)，國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的管理組織架構(gòu)也不斷完善，建立了各級(jí)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)。

2.2 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)分析

2.2.1 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)介紹 回顧 2009～2012年 CFDA發(fā)布的年度藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告[5-8]，將藥品不良事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總結(jié)如下表1～2。

表1數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告的數(shù)量逐年增加，2012年度增長(zhǎng)尤為明顯，其中，中藥不良反應(yīng)所占比例也呈逐年上升趨勢(shì)。雖然中藥不良反應(yīng)報(bào)告的相對(duì)占比仍然較低，但以絕對(duì)數(shù)量計(jì)算，2012年較2009年上升了141.5%。表2數(shù)據(jù)顯示，2009～2012年，雖然醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍是藥品不良反應(yīng)報(bào)告的主力軍，但制藥企業(yè)和個(gè)人的報(bào)告比例呈上升趨勢(shì)，說(shuō)明藥企及患者/消費(fèi)者對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的參與度有所提高。

表1 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(n,%)

表2 藥品不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)源

2.2.2 文獻(xiàn)分析 中藥口服制劑與注射制劑之間不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)失衡。2011年國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告[7]表明，中藥注射劑仍是中藥制劑中存在安全性隱患較大的劑型?；仡櫼酝奈墨I(xiàn)報(bào)告不難發(fā)現(xiàn)，單純報(bào)道中藥注射劑不良反應(yīng)的論文比較多[9-12]，而單純報(bào)告口服中藥不良反應(yīng)的文獻(xiàn)聊聊無(wú)幾[13]。2011年，高天等[14]報(bào)告新的嚴(yán)重不良反應(yīng)63.16%（12/19）發(fā)生在口服中藥制劑；姚苑梅等[15]報(bào)道 1768例不良反應(yīng)事件（ADR）涉及468個(gè)中藥制劑品種，其中61個(gè)中藥注射劑品種導(dǎo)致ADR 854例次，占總例數(shù)的48.30%，而357種不同劑型的口服中藥制劑導(dǎo)致ADR 806例次，占總例數(shù)的45.59%。由此可見(jiàn)，雖然口服中藥制劑 ADR的發(fā)生率相對(duì)較中藥注射劑低，但由于中藥口服制劑的品種多、使用廣泛，所以因 ADR所造成的用藥安全性問(wèn)題也很突出。隨著對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的水平不斷提高，中藥口服制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的不足將愈來(lái)愈明顯。中藥口服制劑必須加強(qiáng)科學(xué)、系統(tǒng)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，才能真正扭轉(zhuǎn)這種失衡的局面，消除社會(huì)對(duì)中藥用藥安全性的疑慮。

2.3 制藥企業(yè)在不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中的角色轉(zhuǎn)變2011年版管理辦法凸顯了制藥企業(yè)在不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中的作用[4]，藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)研究需要藥企更多的參與。對(duì)于新上市的藥品，新藥監(jiān)測(cè)期Ⅳ期臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟诟蠓秶娜巳褐忻鞔_藥品的安全性。而很多上市多年的中藥產(chǎn)品，包裝說(shuō)明書(shū)的“不良反應(yīng)”一欄依然是“暫不明確”，甚至是“無(wú)”，這類(lèi)中藥產(chǎn)品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)研究亟待加強(qiáng)。表2數(shù)據(jù)顯示，藥企在不良反應(yīng)報(bào)告中的占比雖然很小，但呈上升趨勢(shì)?？梢灶A(yù)期，隨著管理力度的加大和制藥企業(yè)對(duì)安全性再評(píng)價(jià)的重要性認(rèn)識(shí)加深，這個(gè)百分比會(huì)繼續(xù)升高。

3 案例分析

以下就廣州市香雪制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“廣州市香雪制藥”）開(kāi)展的抗病毒口服液不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)研究為范例，闡述一個(gè)上市多年的中藥口服制劑如何開(kāi)展上市后不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)研究。

3.1 背景資料藥物組方源于東漢名醫(yī)張仲景《傷寒論》的名方“白虎湯”和清代《疫診一得》中的“清瘟敗毒飲”。上世紀(jì)七十年代初，為了治療東北大規(guī)模的病毒性流行性傳染病，由沈陽(yáng)藥科大學(xué)主持研制，以“白虎湯”和“清瘟敗毒飲”為基礎(chǔ)化裁成方。之后，經(jīng)過(guò)廣州市香雪制藥不斷研發(fā)和廣泛的臨床應(yīng)用驗(yàn)證，香雪抗病毒口服液成為防治流感/感冒的一線用藥。2010年，被衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南（2010年版）》列為治療手足口病用藥[16]；2013年，被國(guó)家中醫(yī)藥管理局編著的《流行性感冒與人感染禽流感診療及防控技術(shù)指南》列為推薦用藥[17]。

目前，抗病毒口服液年銷(xiāo)售額達(dá)7億元，是我國(guó)治療感冒中成藥中年銷(xiāo)售額名列前茅的品種。2012年，香雪抗病毒口服液年銷(xiāo)量額超過(guò)4億元。CFDA的數(shù)據(jù)系統(tǒng)顯示，目前全國(guó)抗病毒口服液的生產(chǎn)企業(yè)有23家，雖然有多家企業(yè)銷(xiāo)售該產(chǎn)品，但開(kāi)展產(chǎn)品上市后不良反應(yīng)/事件研究的企業(yè)僅有廣州市香雪制藥一家。

文獻(xiàn)調(diào)研顯示，抗病毒口服的臨床研究[18-27]絕大部分著重觀察其臨床療效，而忽視了其不良反應(yīng)。因此廣州市香雪制藥開(kāi)展的該項(xiàng)不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)研究顯得彌足珍貴，填補(bǔ)了這方面研究的空白。

3.2 研究設(shè)計(jì)與結(jié)果香雪抗病毒口服液不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)研究采取醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)，在相對(duì)固定（2012年5月～2013年1月）的一段時(shí)間內(nèi)，通過(guò)醫(yī)院電子數(shù)據(jù)采集服用香雪抗病毒口服液患者的資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、合并疾病、用藥史、過(guò)敏史、不良反應(yīng)和不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)等。采集信息后通過(guò)電話隨訪，以確認(rèn)用藥情況以及是否發(fā)生了不良反應(yīng)/事件，并采集信息以判斷不良反應(yīng)/事件與藥物的關(guān)聯(lián)性。在完成了信息采集和隨訪工作后，對(duì)采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和統(tǒng)計(jì)分析。該研究開(kāi)展之前得到研究單位的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[28]。

研究期間從5家研究中心共入組了10089例患者。入組患者最常見(jiàn)的病種是呼吸道疾病，例如上呼吸道感染、感冒、急性支氣管炎；其次是傳染病和寄生蟲(chóng)病，例如病毒性皮疹、皰疹性咽峽炎、手足口病等[29]。

10089例患者共計(jì)發(fā)生了不良事件258例，嚴(yán)重不良事件32例。經(jīng)過(guò)因果關(guān)系評(píng)估，判定與藥物的關(guān)系是“可能有關(guān)”的是94例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.93%（94/10089）。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件為0，嚴(yán)重不良反應(yīng)率為0%[29]。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）推薦的不良反應(yīng)發(fā)生率分級(jí)[30]，該研究藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率屬于偶見(jiàn)范圍。根據(jù)器官系統(tǒng)分類(lèi)，94例不良反應(yīng)分布見(jiàn)表3；不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分布見(jiàn)表4[29]。

表3 藥物不良反應(yīng)的器官系統(tǒng)分類(lèi)

表4 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度(以頻次計(jì))(n,%)

3.3 案例的意義常用的口服藥物由于使用患者人群非常大，有必要明確其臨床應(yīng)用的安全性。香雪抗病毒口服液不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)研究，為口服中藥制劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)樹(shù)立了成功的典范。另外，在數(shù)據(jù)采集、挖掘、分析和評(píng)價(jià)方面，該項(xiàng)研究也起到了示范作用。在全國(guó)23家抗病毒口服液生產(chǎn)企業(yè)中，廣州市香雪制藥是目前唯一一家完成該產(chǎn)品不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)研究的企業(yè)，通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)、系統(tǒng)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)研究，既豐富了香雪抗病毒口服液的科學(xué)內(nèi)涵，也提高了產(chǎn)品臨床用藥的安全性。

4 討論

從 1999年第一版管理辦法公布至今已經(jīng)歷了14年，中國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)走過(guò)不少?gòu)澛?，也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展以及患者需求的增加，中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作應(yīng)從簡(jiǎn)單的信息收集，轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾乃幬锞潴w系，進(jìn)行安全性信號(hào)的采集、評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)防范。這個(gè)體系不僅包括藥監(jiān)部門(mén)和醫(yī)院，也包括制藥企業(yè)和個(gè)人；不僅要覆蓋中藥注射制劑，也應(yīng)該重視中藥口服制劑，使不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)更加全面，為患者提供更大的用藥安全保障。

隨著中藥制劑應(yīng)用普及，用藥人群不斷擴(kuò)大，中藥制劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)理應(yīng)得到衛(wèi)生主管部門(mén)的關(guān)注，尤其是一直被忽視的中藥口服制劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。同時(shí)，中藥制造企業(yè)也應(yīng)在中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中承擔(dān)更多的社會(huì)責(zé)任，對(duì)本企業(yè)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行有效的監(jiān)測(cè)，并及時(shí)匯報(bào)、公布藥品安全性信息。

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Progression in Monitoring of Adverse Reactions on TCM Products and A Case Study

Wu Jun Lin Xiaoliang Jiang Lijun Wang Shuaishuai Wang Zhiguo

BackgroundSince more and more concern is raised regarding clinical safety of TCM products,effective and enhanced monitoring on adverse reactions of TCM products has become an inevitable subject for health authorities,pharmaceutical companies and medical institutes.ObjectiveTo analyze current status and to explore the future of monitoring on adverse reactions of TCM products.Methodsdata and literature reports concerning adverse reactions monitoring of TCM products were reviewed and summarized,and an adverse reactions/events monitoring study as conducted by Guangzhou Xiangxue Pharmaceutical was analyzed as a paradigm.ResultsSignificant progress has been made in the monitoring of adverse reactions to TCM products.There is,however,huge difference between injectable and orally administered products in the monitoring.Pharmaceutical companies are hardly aware of the clinical risks with orally administered TCM products and thus are not initiative.ConclusionAdequate attention should be given to the monitoring of adverse reactions to orally administered TCM products,while pharmaceutical companies should strengthen adverse reactions monitoring study on their products,so as to substantially improve protection for public health.

Traditional Chinese Medicine;Adverse Veaction;Monitor;Kangbingdu Koufuye

R286

A

1673-5846(2014)01-0022-04

1廣州市香雪制藥股份有限公司，廣東廣州 510663

2廣州海博特醫(yī)藥科技有限公司，廣東廣州 510620