溫陽振衰顆粒對慢性心力衰竭陽虛水泛證患者臨床療效及血管內皮功能的影響

尹玲瓏，陳新宇*，蔡虎志，盧 青，劉越美

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

溫陽振衰顆粒對慢性心力衰竭陽虛水泛證患者臨床療效及血管內皮功能的影響

尹玲瓏1，陳新宇2*，蔡虎志1，盧 青2，劉越美2

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

目的 觀察溫陽振衰顆粒對陽虛水泛證慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者臨床療效及血管內皮功能的影響。方法 將60例患者按隨機數字表分為觀察組與對照組，兩組均予以常規西醫治療，觀察組在此基礎上加服溫陽振衰顆粒4 g，2次/d。兩組療程均為4周，觀察治療前后降鈣素基因相關肽（CGRP）、一氧化氮（NO）、內皮素（ET）的變化，評價中醫證候、心功能、慢性心衰臨床療效及安全性。結果 與本組治療前比，治療后兩組CGRP、NO水平均上升，ET水平下降（P＜0.01)。觀察組各指標與對照組相比差異具有統計學意義（P＜0.01）；與對照組相比，觀察組中醫證候療效、心功能療效、心衰療效優于對照組（P＜0.05）。結論 溫陽振衰顆粒對慢性心力衰竭有較好的治療作用，其作用機制可能與改善血管內皮功能有關。

慢性心力衰竭；血管內皮功能；溫陽振衰顆粒；陽虛水泛證；臨床觀察

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由于心臟結構或者功能的異常而引起的臨床上以組織血液灌注不足以及肺循環和（或）體循環瘀血為主要臨床特征的綜合征，是各種致心臟病的嚴重階段。研究表明，血管內皮功能障礙為其發病機制中的重要環節[1]。溫陽振衰顆粒是導師陳新宇教授多年臨床工作的經驗總結，具有益氣溫陽，利水消腫之效，對改善患者心功能及提高勞力耐受程度有較好的療效。本研究通過對比觀察60例CHF患者采用常規基礎治療及溫陽振衰顆粒治療前后血管內皮功能的變化以探討其臨床療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例均來自2012年2月-2013年4月湖南中醫藥大學第一附屬醫院心血管內科住院病人。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05)，具有可比性，結果見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 （1）西醫診斷標準參照《慢性心力衰竭診斷和治療指南》[2]標準制定。心功能分級標準參照美國紐約心臟學會（NYHA分級）心功能分級標準。（2）中醫陽虛水泛證診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中治療心衰一節制定。

1.2.2 納入標準 （1）符合慢性心力衰竭診斷標準；（2）心功能分級（NYHA分級）屬于II-III級，病程6個月以上者；（3）符合中醫陽虛水泛證的辨證標準；（4）年齡在18～70歲之間；（5）簽署進入該研究的知情同意書。

1.2.3 排除標準 （1）由于肝腎等重要臟器功能衰竭導致的心力衰竭者；（2）心力衰竭（NYHA分級）屬于I級或者IV級者；（3）妊娠期或哺乳期婦女、過敏體質及多種藥物過敏者；（4）合并有肝、腎及內分泌系統、造血系統等嚴重原發性疾?。唬?）有精神異常及不愿合作者；（6）凡能增加病死率的因素：如心源性休克、嚴重室性心率失常、完全性房室傳導阻滯、梗阻型心肌病、未修補的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明顯的感染者，以及沒有控制的高血壓等；（7）由其他心臟疾病如風濕性心臟病等引起的心力衰竭。

1.3 方法

1.3.1 病例分組 符合本試驗納入標準的患者，嚴格按照納入時間的先后順序給予隨機編號，按照隨機號分成觀察與對照兩組。

1.3.2 治療方法 （1）對照組予以西醫常規治療：氫氯噻嗪 （上海醫藥集團有限公司信宜制藥廠，規格25 mg/片，H31020778），口服，25 mg，1次/d；依那普利 （揚子江藥業集團江蘇制藥公司，規格5 mg/片，H32026568）口服，2.5 mg，2次/d，可根據血壓逐步遞增至10～20 mg，2次/d；酒石酸美托洛爾（珠海經濟特區生物化學制藥廠，規格25 mg/片，H20057288），口服，6.25 mg，2次/d，可根據心率逐步遞增至12.5～25 mg，2次/d；單硝酸異山梨酯分散片 （魯南貝特制藥有限公司，規格 20 mg/片，H20052095）口服，20 mg，2次/d。（2）觀察組則在對照組治療的基礎上加用溫陽振衰顆粒 （湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科，規格：8 g/袋，批號：201205），口服，4 g，2次/d。兩組均以4周為1療程，治療1個療程后統計療效。

1.3.3 觀察指標 （1）癥狀 觀察氣喘、心悸、畏寒肢冷、倦怠乏力、自汗、咳痰稀白、小便短少等改善情況，判斷心功能分級變化情況，癥狀計分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中治療心衰一節制定。（2）體征 觀察水腫、肺部啰音、肝大、頸靜脈怒張及中醫舌脈改善情況，體征計分參照文獻[3]制定。（3）安全性指標 治療前后生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓）、血常規、肝功能、腎功能、電解質、大便常規及隱血試驗、小便常規；治療期間詳細記錄不良反應事件、如實記錄其嚴重程度及采取的處理措施，以評價藥物安全性。（4）理化檢查 治療前后檢測血清內皮素 （ET）、一氧化氮 （NO）、降鈣素基因相關肽（CGRP）。ET、CGRP及NO測定：均采用Elisa法直接檢測，試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供；以上檢測均在湖南中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科協助下完成。

1.4 療效評價

1.4.1 心功能療效 參照文獻[3]按NYHA分級方法評定。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者；有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者；惡化：心功能惡化1級或者1級以上。

1.4.2 心力衰竭療效 依據Lee氏于1982年根據臨床與X線所改變制定的計分系統[3]。顯效：治療后積分減少＞75%者；有效：治療后積分減少在50%～75%者；無效：治療后積分減少＜50%者；加重：治療后積分超過治療前積分者。

1.4.3 中醫證候療效評定標準 參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中治療心力衰竭一節制定。顯效：主、次癥基本或者完全消失，治療后積分為0或者減少≥70%；有效：治療后積分減少≥30%且＜70%；無效：治療后積分減少＜30%；加重：治療后積分超過治療前積分。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療后中醫證候療效比較

觀察組30例患者，其中2例患者因服用溫陽振衰顆粒劑1周后不愿再繼續服用，病例脫落未納入統計。觀察組總有效率85.71%，對照組總有效率60%，兩組療效比較經秩和檢驗，P＜0.05，提示差異有統計學意義，觀察組療效優于對照組，結果見表2。

表2 兩組中醫證候療效比較 （例）

2.2 兩組治療后心功能療效比較

觀察組總有效率 89.28%，對照組總有效率63.33%，兩組療效經秩和檢驗比較P＜0.05，提示差異有統計學意義，觀察組療效優于對照組，結果見表3。

表3 兩組心功能療效比較 （例）

2.3 兩組治療后心力衰竭療效比較

觀察組總有效率92.85%，對照組總有效率為66.66%，兩組療效經秩和檢驗比較P＜0.05，提示差異有統計學意義，觀察組療效優于對照組，結果見表4。

表4 兩組心衰療效比較 （例）

2.4 兩組治療前后血清ET、NO、CGRP含量的比較

治療前兩組ET、NO、CGRP含量差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組ET均下降，NO、CGRP均上升（P＜0.01），觀察組各指標與對照組相比差異具有統計學意義（P＜0.01），結果見表5。

表5 兩組治療前后ET、NO、CGRP檢查指標比較 （±s）

表5 兩組治療前后ET、NO、CGRP檢查指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較**P＜0.01；與對照組比較##P＜0.01。

組別觀察組（n=28）對照組（n=30）治療前治療后治療前治療后ET（pg/mL）70.65±7.91 44.57±8.58**##72.13±12.97 56.00±5.82** NO(μmol/L）68.19±17.22 114.19±30.75**##77.28±17.99 91.48±12.19** CGRP(ng/L）13.52±2.57 40.98±7.79**##12.69±2.30 22.86±4.23**

2.5 安全性檢測

兩組患者治療前后血常規、大便常規及隱血試驗、小便常規、肝腎功能、電解質均在正常范圍。

3 討論

CHF是一種復雜的臨床綜合征，為各種心臟病發展的嚴重階段。臨床癥狀主要表現為心悸、喘促、水腫等癥，屬于中醫學“胸痹”、“心悸”、“水腫”、“喘證”等范疇。本病病位在心，涉及肺、脾、腎等臟腑。《素問·逆調論》云：“若心氣虛衰，可見喘息持續不已”，“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”，認為心氣虛衰、水氣射肺是導致喘息的病因。隨著醫學的發展，現代醫家對心力衰竭病因病機目前比較一致的看法是氣虛陽微，血滯水停。病位以心為主，并涉及肺、脾、腎等臟，為本虛標實之證。心陽虛衰，水飲泛濫為CHF臨床常見證型之一，其基本治法為益氣溫陽、利水消腫。

溫陽振衰顆粒由制附子、干姜、紅參、甘草等藥物組成。附子味辛，性大熱，破陰逐寒，益氣溫陽強心，走而不守為君藥；干姜辛熱，守而不走，專于溫中散寒，助附子破陰回陽，使溫陽之力更大，故前人有“附子無干姜不熱”之說；佐以紅參等助附姜溫補心陽，助姜溫化痰飲，使濕無所聚，痰無由生，既可祛邪，又能扶正，利水而不傷正；甘草調和諸藥為使藥。諸藥合用，共奏益氣溫陽、利水消腫之效?，F代藥理研究表明附子有強心[4]、抗心律失常[5]、預防心室肥厚[6]等作用，此外，附子還有舒張血管、升壓等作用，其對主動脈的舒張作用為內皮依賴性的，且與血管內皮釋放的NO有關。干姜可改善心肌舒縮功能[7]，紅參中人參皂苷可抑制心肌肥厚、抑制血管內皮凋亡及舒張血管等作用[8-9]，紅參多糖可以增強免疫功能[10]，與附子配伍后可改善血流動力學，緩解心力衰竭[11]。

ET是血管內皮細胞、心肌細胞等合成的最強的縮血管多肽，具有強大而持久的縮血管及正性肌力作用。NO是血管內皮細胞合成的一種生物活性物質，具有舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集、降低血壓以及心肌細胞保護等作用。CGRP是由37個氨基酸組成的多肽，廣泛分布于心血管組織中，心臟和血管中都存在CGRP的特異性受體，CGRP與受體結合后，可促使ATP產生、增加心臟指數和增強心肌收縮力，促進前列環素的釋放，從而發揮舒血管效應，是體內最強的血管擴張劑之一。本研究結果表明，溫陽振衰顆粒可以改善CHF患者心功能、中醫證候及心衰癥狀，并能降低心衰患者ET含量，提高血清NO、CGRP的含量，與對照組相比較，差異有統計學意義（P＜0.01），提示溫陽振衰顆粒能有效改善CHF患者心功能，其機制可能與改善患者血管內皮功能有關。

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（本文編輯 徐愛良）

Effects of Wenyangzhenshuai Granules on Endothelia Fuction in Yang Deficiency and Water Flooding Patients of Chronic Heart Failure

YIN Linglong1,CHEN Xinyu2*,CAI Huzhi1,LU Qing2,LIU Yuemei2
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;
2.The First Affiliated Hospital of HUCM,Changsha,Hunan 410007,China)

Objective To observe the effects of Wenyangzhenshuai granules on endothelia function in Yang deficiency and Water flooding patients of chronic heart failure(CHF).Methods Sixty patients were randomly divided into two groups.All patients of both groups were treated with conventional western medical therapy,and thirty patients in control group were treated with Wenyangzhenshuai granules in addition,both for 4 weeks.The levels of calcitonin gene related peptide(CGRP),nitric oxide(NO),endothelin(ET)and the changes of cardiac function wereobserved before and after treatment.Results The levels of CGRP and NO increased and the level of ET decreased in both group(P<0.01,P<0.05).Compared with control group,each laboratory indexes of treatment group is statistically significant (P<0.01). Cardiac function curative effect,Chinese medicine symptom curative effect,heart failure,curative effect isbetterthan thatof controlgroup (P<0.05).Conclusion Wenyangzhenshuaigranule has a good therapeutic effectin patients with CHF,which mightbe associated with the improvement of endothelial function.

chronic heartfailure;endothelialfunction;Wenyangzhenshuaigranules; yang deficiency and water flooding;clinical observation

R256.22，R541.66

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2014.04.007.020.04

2013-10-15

國家自然科學基金資助項目 （81173213/H2708）；湖南省科技廳科技計劃項目 （2011FJ3042）；湖南省中醫藥管理局重點項目（201106）。

尹玲瓏，女，在讀碩士研究生，主要從事中醫藥防治心腦血管疾病的研究。

*陳新宇，男，教授，醫學博士，博士研究生導師，E-mail：chenxinyuchen@163.com。