長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌療效觀察

徐正陽，袁祖國，周濤琪，楊輝，袁光波，任瑞平

（寧波市鄞州人民醫(yī)院 腫瘤放化療中心，浙江 寧波 315040）

乳腺癌是引起女性死亡的最常見的一種惡性腫瘤[1-2]，近年來發(fā)病率在我國呈上升趨勢。晚期乳腺癌患者經(jīng)過多方案治療后，再次治療效果差[3]，尤其是在蒽環(huán)類、紫杉類治療后，目前尚無標準的治療方案。近年有研究報道稱長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案對于蒽環(huán)類、紫杉類治療后復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有較好療效[4-5]。筆者回顧性分析鄞州人民醫(yī)院2009年1月至2013年1月收治的46例晚期乳腺癌患者的臨床資料，觀察采用卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱方案的治療效果和不良反應(yīng)，以期為該類患者提供有益的治療經(jīng)驗。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診的晚期乳腺癌患者共46例，均為女性，年齡34～68歲，中位年齡為53歲；病程2～11年；43例有多部位病灶，其中骨轉(zhuǎn)移36例，肺轉(zhuǎn)移25例，肝轉(zhuǎn)移16例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，胸壁復發(fā)或皮膚轉(zhuǎn)移3例，2例胸膜轉(zhuǎn)移合并胸腔積液，3例為單臟器轉(zhuǎn)移；無局部治療指征，至少有1個可測量病灶，預計生存期≥3個月；所有患者均使用過蒽環(huán)類或紫杉類藥物治療，其中輔助蒽環(huán)類治療42例，解救中使用蒽環(huán)類治療4例，輔助紫杉類治療38例，解救中使用紫杉類治療31例；東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～2分；雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性34例，ER和PR均陰性12例；免疫組織化學檢測：Her-2（+++）11例，Her-2（++）9例，Her-2（-～+）26例；在9例Her-2（++）中CISH或FISH檢測陽性4例，陰性3例，有2例未行檢測。見表1。

1.2 治療方法 長春瑞濱25 mg/m2于第1、第8天靜脈滴注；卡培他濱2 000 mg/（m2·d），分早晚兩次于餐后30 min溫開水送服，連用14 d，休息7 d，21 d為一周期。化療前和化療期間均常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3（5-HT3）拮抗劑預防消化道反應(yīng)，如化療后出現(xiàn)II度以上的骨髓抑制，在下一次化療48 h后給予常規(guī)注射粒細胞集落刺激因子支持，每3周重復，治療結(jié)束2周期后評價療效及不良反應(yīng)。

表1 46例患者的一般情況

1.3 療效評價及不良反應(yīng)判斷標準 療效評價根據(jù)實體瘤緩解評估標準（RECIST）[6]，目標病灶的評價包括完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD），疾病進展（PD），有效率（RR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。在隨訪過程中觀察到的疾病進展時間（TTP）是指化療開始至疾病出現(xiàn)進展或死亡的時間。不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所（NCI）抗癌藥物不良反應(yīng)分度標準分為I～IV度。

1.4 隨訪 截止隨訪日期為2013年6月30日。46例患者中有2例失訪，隨訪率為95.7%，失訪者按死亡計算。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分類資料均以百分比進行描述。

2 結(jié)果

2.1 療效 46例患者共完成225個周期化療（其中5例2個周期，3例3個周期，9例4個周期，8例5個周期，19例6個周期和2例8個周期），中位化療周期為5個周期。均可評價療效和不良反應(yīng)，CR 2例，PR 17例，SD 17例，PD 10例，RR為41.3%（19/46），DCR為78.3%（36/46）；1年生存率為70.6%，3年生存率為27.6%，中位TTP為8.3個月（2～20個月），中位總生存時間（OS）為19.2個月（見圖1）。至隨訪結(jié)束，仍有15例患者生存。

圖1 46例乳腺癌患者的生存曲線

2.2 不良反應(yīng) 長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案的主要不良反應(yīng)為血液學毒性、手足綜合征、消化道反應(yīng)和外周靜脈炎。血液學毒性多為I～II級，有1例患者化療后因出現(xiàn)IV度血液學毒性化療藥物劑量減少20%。手足綜合征臨床表現(xiàn)為指趾末端腫脹、疼痛、感覺麻木、遲鈍、皮膚粗糙以及皸裂，在化療期間口服大劑量維生素B6片能明顯減輕反應(yīng)程度。本組手足綜合征大多數(shù)為I～II級，III級發(fā)生率為8.7%（4/46）。消化道反應(yīng)主要為惡心、嘔吐，大多數(shù)為I～II級，III級發(fā)生率為10.9%，經(jīng)5-HT3拮抗劑處理能緩解。外周靜脈炎均為I～II級，主要是因為我科在化療患者中大規(guī)模使用中心靜脈留置管，不但降低了化療導致外周靜脈炎的發(fā)生率，而且減輕了已經(jīng)發(fā)生外周靜脈炎患者的嚴重程度。其他少見的不良反應(yīng)有腹瀉、疲勞、頭暈、嗜睡等，本組未出現(xiàn)腎功能異常和心臟損傷的病例。見表2。

表2 46例長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案的主要不良反應(yīng) n(%)

3 討論

目前，蒽環(huán)類和紫杉類藥物是乳腺癌治療最有效的藥物之一[7]，已得到廣泛認同。隨著病情的進展，晚期乳腺癌均會經(jīng)過多療程、多方案的化療，對于經(jīng)過蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗的復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，臨床上尚無標準的治療方案，故化療藥物和方案的選擇至關(guān)重要[8]。

長春瑞濱是新型半合成的生物堿類藥物，通過阻滯微管蛋白的聚合，使微管解聚而使細胞分裂停止于有絲分裂中期，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用，且與蒽環(huán)類和紫杉類無交叉耐藥。卡培他濱是一種腫瘤內(nèi)活化的口服5-Fu前體藥物，經(jīng)過肝臟和腫瘤細胞中三種酶催化的一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-Fu來發(fā)揮抗腫瘤作用，其代謝最后一步所需要的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織[9]，因而此藥在乳腺腫瘤部位有更高的活性，對乳腺癌細胞的細胞毒作用具有較高的選擇性，減輕了對乳腺癌患者的不良反應(yīng)。據(jù)報道卡培他濱單藥治療的中位生存期為10.1～20.2個月，緩解率為15%～29%，其效果僅次于蒽環(huán)類及紫杉類單藥治療[10-11]。鑒于卡培他濱較高的緩解率和安全性，其在臨床上廣泛應(yīng)用于乳腺癌的聯(lián)合治療。

臨床資料顯示，卡培他濱和長春瑞濱聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，且無交叉耐藥發(fā)生。陸永奎等[12]報道采用卡培他濱和長春瑞濱聯(lián)合二線治療紫杉類及蒽環(huán)類失敗復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌32例，RR為53.1%，DCR為87.5%；Ghosn等[13]報道了長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療73例復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，其RR達68%；唐黎等[14]采用卡培他濱和長春瑞濱治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，RR為47.2%，DCR為75%。本組46例患者RR為41.3%，DCR為78.3%，與上述文獻報道結(jié)果相似；中位TTP時間為8.3個月，較左麗等[15]用長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌6.7個月的TTP時間長，可能與本組患者一般狀況較好（ECOG評分0～1分者占到78.1%）和轉(zhuǎn)移部位相關(guān)，左麗等[15]的研究中腦轉(zhuǎn)移的患者TTP時間僅為2.5個月，而本組無腦轉(zhuǎn)移患者，間接提示該方案對腦轉(zhuǎn)移的患者可能療效不佳。當然轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效還與患者的激素受體情況、Her-2、病理類型、年齡[16]等多種因素相關(guān)。

該方案不良反應(yīng)主要為手足綜合征、血液學毒性、消化道反應(yīng)和外周靜脈炎。手足綜合征考慮主要為卡培他濱在肢體皮膚內(nèi)活化代謝后的反應(yīng)，經(jīng)口服維生素B6、外涂護膚霜能明顯減輕；骨髓抑制多為I～II度，經(jīng)過粒細胞集落刺激因子處理后好轉(zhuǎn)，只有1例患者因出現(xiàn)IV度血液學毒性化療藥物劑量減少20%；惡心、嘔吐反應(yīng)經(jīng)5-HT3拮抗劑和地西泮處理后能緩解；該方案無治療相關(guān)性死亡病例，反應(yīng)總體較輕，患者可耐受。

綜上所述，長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌患者有較好的療效，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推薦使用于紫杉類和蒽環(huán)類治療失敗的晚期乳腺癌患者。

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