高出血風險MODS患者連續性血液濾過治療抗凝方案的安全性及有效性分析*

田惠玉 李建科 宋邵華 張 杰 金玉潔 陸 鵬 楊秀芬

高出血風險MODS患者連續性血液濾過治療抗凝方案的安全性及有效性分析*

田惠玉1李建科2宋邵華1張 杰1金玉潔1陸 鵬1楊秀芬1

目的 探討高出血風險多器官功能障礙綜合征（MODS）患者連續性靜脈靜脈血液濾過（CVVH）抗凝方案的安全性及有效性分析。方法選擇高出血風險MODS行CVVH治療的患者40例，分為無肝素抗凝組（A組）和小劑量肝素抗凝組(B組)，觀察2組治療前、治療后24 h、48 h ApacheⅡ評分、血小板計數、凝血功能、尿素氮、肌酐、氧合指數（PaO2/FIO2）的變化，并記錄2組患者濾器壽命、機械通氣時間、住重癥監護病房（ICU）時間及出血并發癥的發生情況。結果B組治療后24 h、48 h血肌酐、PaO2/FIO2、ApacheⅡ評分及尿素氮水平均較A組明顯好轉（均P＜0.05）。B組治療后24 h激活部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）均較治療前明顯延長，血小板計數明顯下降，但隨著治療時間的延長，APTT、TT及血小板計數無明顯變化。B組患者的平均機械通氣時間、住ICU時間均較A組患者明顯縮短，濾器使用壽命較A組明顯延長（均P＜0.05）。B組患者出現1例皮膚黏膜出血現象，無嚴重出血并發癥發生。結論高出血風險MODS患者采用小劑量肝素抗凝可以保證CVVH治療的順利進行，臨床應用安全、有效。

多器官功能衰竭；血液濾過；血液凝固試驗；肝素；高出血風險；連續性靜脈靜脈血液濾過；凝血功能

多器官功能障礙綜合征（MODS）是臨床常見的急危重癥，其機制復雜、治療困難，病死率高。因此，早期診斷、干預，遏制疾病的進一步發展對改善患者的預后意義重大。連續性靜脈靜脈血液濾過（CVVH）治療能調節內環境穩態，廣泛應用于伴有血流動力學不穩定的嚴重急性腎損傷及MODS患者的治療[1]。抗凝是防止濾器凝血、延長治療時間的重要保證[2]。然而，抗凝存在較高的出血風險，尤其對于高出血風險的患者。因此，如何更好地平衡出血和凝血之間的關系，探討CVVH治療過程中的抗凝問題，為臨床順利實施CVVH治療改善患者的預后非常重要。本研究旨在探討CVVH治療的抗凝方案在高出血風險MODS患者治療過程中的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月—2013年9月我院重癥監護病房（ICU）收治的高出血風險MODS行CVVH治療的患者40例，均符合美國危重病醫學會制定的MODS診斷標準[3]，住ICU時間大于5 d，進行單中心回顧性分析。其中男23例，女17例，年齡19～61歲，平均（41.5±7.4）歲。依據CVVH治療過程中抗凝方案不同分為2組：A組20例（2010年以前），無肝素抗凝；B組20例（2011年之后），小劑量肝素抗凝。入選標準：最近48 h曾發生大出血或手術后24 h內，但是凝血指標無明顯異常，凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）長于正常值的50%，血小板（PLT）＜50×109/L；肝功能評分1～2級，腎功能評分2～3級（按Sofa評分標準）。排除標準：（1）妊娠及哺乳者。（2）長期用免疫抑制劑或免疫功能低下者。（3）48 h內曾應用過抗凝藥物者。（4）有血液系統疾病者，曾經應用影響血小板藥物者。（5）除外慢性肝腎功能不全的患者。研究遵循的程序符合本院人體試驗委員會所制定的倫理學標準，得到該委員會批準，并與血液凈化患者監護人簽署臨床研究知情同意書。2組患者入ICU時在年齡、性別及病情危重程度等比較差異無統計學意義，見表1。

Table1 Baseline characteristics of enrolling patients表1 入選患者的一般資料

1.2 方法

1.2.1 CVVH方法 所有患者均使用貝朗持續血液凈化系統（CRRT）進行24 h CVVH治療。濾器為貝朗聚砜膜濾器，注冊號：國食藥監械(進)字2009第3450644號；采用股靜脈置管作為血管通路，中心靜脈管為12 F雙腔管，深圳市益心達醫學新技術有限公司生產。治療參數：前稀釋方法，置換液流速2 000 mL，血流速150～200 mL，設定溫度37℃，治療至少48 h，濾器堵塞更換濾器。置換液配方：0.9%氯化鈉4 000 mL，注射用水1 000 mL，5%碳酸氫鈉250 mL，25%硫酸鎂6 mL，10%葡萄糖酸鈣50 mL，10%氯化鉀15 mL，50%葡萄糖10 mL。

1.2.2 抗凝方案 CVVH開始前均給予普通肝素鈉12 500 IU加生理鹽水2 L預沖濾器及管路。A組從動脈端間斷給予生理鹽水沖洗；B組（小劑量肝素抗凝組）給予普通肝素首劑5～10 IU/kg，維持量3～5 IU/(kg·h)，常規劑量的肝素抗凝，首劑25～50 U/kg，維持量5～10 U/(kg·h)[4]開始從動脈端持續泵入，根據血漿APTT調整抗凝劑用量，維持APTT在正常值的1.5倍（60～80 s）或CVVH治療前水平，若APTT超過正常值的2倍，改無肝素抗凝技術。該組患者CVVH治療后APTT均未超過正常值的2倍。

1.2.3 臨床指標監測 所有入選患者治療前、治療后24 h、48 h檢測ApacheⅡ評分、動脈血氣分析，并記錄機械通氣時間、住ICU時間、濾器使用壽命等。

1.2.4 指標檢測 所有入選患者均于CVVH治療前、治療后24 h、48 h抽取靜脈血10 mL，3 000 r/min，離心15 min，分離血漿，-20℃保存待檢。采用凝固法檢測凝血功能，包括PT、APTT、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）。采用全自動血細胞分析儀（Beckman LH750，美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測血小板計數；采用全自動生化分析儀（Beckman Coulter DXC800全自動生化分析儀）檢測肌酐、尿素氮水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，2組治療前后資料的比較采用重復測量數據的方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后肌酐、尿素氮、PaO2/FIO2比較 A組治療后24 h血肌酐及PaO2/FIO2較治療前明顯改善（P＜0.05），尿素氮及ApacheⅡ評分與治療前相比差異無統計學意義，治療后48 h血肌酐、尿素氮、PaO2/FIO2及ApacheⅡ評分均較治療前明顯好轉（P＜0.05）。B組治療后24 h、48 h血肌酐、尿素氮、ApacheⅡ評分及PaO2/FIO2均較治療前明顯好轉（P＜0.05）。A、B 2組治療后48 h血肌酐、尿素氮、ApacheⅡ及PaO2/FIO2評分均較治療后24 h明顯好轉（P＜0.05）。2組同時間點相比，B組治療后24 h、48 h血肌酐、尿素氮、ApacheⅡ評分及PaO2/FIO2均較A組明顯好轉（P＜0.05），見表2。

2.2 2組患者治療前后凝血指標的比較 A組治療后PLT、APTT、PT、TT均與治療前無明顯變化，Fbg較治療前有所升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。B組治療后24 h APTT、TT均較治療前明顯延長，PLT明顯下降，但隨著治療時間的延長，APTT、TT及PLT無明顯變化，Fbg、PT治療前后無明顯變化，見表3。

2.3 2組患者平均機械通氣時間、濾器使用壽命及住ICU時間的比較 B組平均機械通氣時間、住ICU時間均較A組縮短，濾器使用壽命較A組延長，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

Table 2 Comparison of clinical and Biochemical index between pre-and post-treatment between two groups表2 2組患者治療前后臨床及生化指標的比較 （n=20，±s）

Table 2 Comparison of clinical and Biochemical index between pre-and post-treatment between two groups表2 2組患者治療前后臨床及生化指標的比較 （n=20，±s）

檢測項目肌酐(μmol/L) F組間F組內F交互25.025＊＊69.122＊＊5.558＊尿素氮(mmol/L)17.289＊＊55.234＊＊7.393＊ApacheⅡ評分46.785＊＊159.395＊＊5.826＊PaO2/FIO2(mmHg)組別A組B組t A組B組t A組B組t A組B組t治療前380.45±55.09 365.90±79.51 0.673 30.25±5.26 30.85±4.72 0.380 18.45±1.73 18.05±2.28 0.624 149.10±27.06 151.05±25.74 0.234治療后24 h 315.75±72.42a250.75±49.51a3.314＊＊29.00±4.04 24.40±4.74a3.304＊＊17.65±1.76 14.20±0.95a8.053＊＊161.20±16.51a190.75±34.47a3.457＊＊治療后48 h 254.35±50.42ab178.90±33.05ab5.597＊＊23.00±2.92ab18.35±1.84ab6.022＊＊13.20±1.01ab11.05±1.35ab5.695＊＊185.45±19.67ab262.70±47.78ab6.687＊＊48.571＊＊57.820＊＊27.424**

Table 3 Comparison of platelets count and coagulation index between before and after treatment in two groups表3 2組患者治療前后血小板及凝血指標的比較 （n=20±s）

Table 3 Comparison of platelets count and coagulation index between before and after treatment in two groups表3 2組患者治療前后血小板及凝血指標的比較 （n=20±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01；a與治療前比較，b與治療后24 h比較，P＜0.05；表3同

檢測項目PLT(×109/L) F組間F組內F交互12.388＊＊3.499＊9.753＊＊APTT(s)30.594＊＊7.893＊＊28.031＊＊PT(s)1.0521.5730.011 TT(s)30.981＊＊5.459＊＊13.445＊＊Fbg(g/L)組別A組B組t A組B組t A組B組t A組B組t A組B組t治療前90.40±19.11 95.30±16.25 0.873 47.83±4.92 47.04±8.55 0.358 23.31±6.91 27.41±11.86 1.336 28.25±8.58 32.17±9.91 1.339 2.71±0.74 2.40±0.84 1.244治療后24 h 97.70±12.17 80.80±18.13a3.502＊＊46.28±7.59 58.99±13.91a3.588＊＊25.75±10.20 24.16±9.41 0.512 24.25±5.60 51.67±21.01a5.639＊＊3.36±0.83a2.19±0.98 4.051＊＊治療后48 h 93.05±14.88 74.15±13.79a4.166＊＊45.96±7.53 63.47±8.29a6.989＊＊25.66±6.65 30.18±12.30 1.446 25.22±5.47 53.44±28.23a4.390＊＊3.76±0.63a1.89±0.68 8.906＊＊36.775＊1.86826.567＊＊

Table 4 Comparison of median ventilation time,filter lifespan and ICU admission time in two groups表4 2組患者平均機械通氣時間、濾器壽命及住ICU時間的比較 （±s）

Table 4 Comparison of median ventilation time,filter lifespan and ICU admission time in two groups表4 2組患者平均機械通氣時間、濾器壽命及住ICU時間的比較 （±s）

＊＊P＜0.01

組別A組B組t平均機械通氣時間(d) 7.99±1.56 5.54±1.08 5.764＊＊濾器壽命(h) 3.66±0.89 12.70±4.44 8.921＊＊住ICU時間(d) 10.30±2.08 7.65±1.31 4.822＊＊

2.4 出血并發癥發生情況 A組無皮膚黏膜出血情況；B組有1例出現皮膚黏膜出血，無嚴重大出血等情況發生。

3 討論

CVVH能平穩有效清除內源和（或）外源性毒素，調節內環境穩態及免疫功能，改善患者的預后[1]，在MODS的治療中起到關鍵作用。然而，CVVH治療的抗凝方案一直以來都是臨床上眾多學者關注的一個焦點，目前還沒有一種治療方案可以對所有患者進行有效治療。

普通肝素主要通過結合抗凝血酶Ⅲ，增強其抗凝血酶活性，催化滅活凝血因子Ⅱa，Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa和Ⅻa發揮其抗凝活性[5]，是CVVH治療過程中最常用的抗凝藥物。但是，普通肝素能增加出血的風險，尤其是高出血風險的患者。因此，高出血風險的MODS患者多建議采用無肝素抗凝或局部枸櫞酸抗凝的CVVH治療[6]。局部枸櫞酸抗凝對于高出血風險的MODS患者可以延長濾器壽命，縮短下機的時間，出血并發癥極少發生，臨床應用安全、有效[7-8]。但是，枸櫞酸抗凝需要特殊的設備，費用較高，而且存在電解質及酸堿平衡紊亂的危險[9]，因此，臨床上限制了枸櫞酸抗凝的實施。無肝素抗凝CVVH治療可以降低MODS患者的出血風險，是目前推薦的比較安全的CVVH方案，但是無肝素抗凝可能縮短濾器壽命，導致頻繁更換濾器，增加血細胞成分的丟失，降低治療效果，增加患者的治療費用，嚴重影響CVVH的順利實施[10]。因此，如何更好地平衡高出血風險MODS患者出凝血之間的關系，是CVVH安全、有效實施的關鍵問題。

本研究總結了40例48 h內曾發生過大出血或者手術后24 h內進行CVVH治療的MODS患者，探討CVVH不同抗凝方式的有效性及安全性，結果顯示，2組患者治療后ApacheⅡ評分、PaO2/FIO2、肌酐、尿素氮均較治療前明顯改善，而且B組患者ApacheⅡ評分、PaO2/FIO2、肌酐、尿素氮水平均較無肝素抗凝組明顯好轉，濾器壽命明顯延長，平均機械通氣時間、住ICU時間明顯縮短。由此可見，小劑量肝素抗凝的CVVH治療可以明顯延長濾器壽命，改善肺功能，降低肌酐、尿素氮水平，縮短機械通氣時間及住ICU時間。究其原因可能與小劑量肝素抗凝延長濾器壽命，增加了有效的治療時間有關[10]。

本研究進一步觀察了不同抗凝方案對凝血指標的影響，結果顯示B組患者治療后APTT、TT較治療前延長，血小板計數較治療前下降，但是隨著治療時間的延長，APTT、TT及血小板計數無明顯變化，A組CVVH治療前后凝血指標及血小板無明顯變化，但是Fbg有所升高。B組出現1例皮膚黏膜出血，A組未發生出血并發癥。分析原因可能與本研究入選患者無嚴重的凝血功能障礙（彌散性血管內凝血或血小板計數＜50×109）[11]，對肝素的耐受性較好有關[12]。B組患者治療后血小板計數明顯下降，可能與CVVH濾器管路對血小板的吸附、濾器內凝血消耗血小板等多種因素有關[13]。A組出現Fbg升高現象可能與患者的病情變化有關，有血栓形成的危險。但本研究入選的只是48 h內發生過大出血或術后24 h內的MODS患者，并不包括嚴重凝血障礙和血小板計數嚴重下降（血小板計數＜50×109）的高出血風險患者，具有一定的局限性。因此，CVVH治療時需要根據患者的原發病、年齡、病情危重程度及具體情況、當地的醫療條件等綜合因素采用個體化的抗凝方案。

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（2013-12-03收稿 2014-02-08修回）

（本文編輯 李國琪）

Safety and Efficiency of Anticoagulation Therapy during CVVH in the Patients with MODS and High-Risk Bleeding

TIAN Huiyu1,LI Jianke2,SONG Shaohua1,ZHANG Jie1,JIN Yujie1,LU Peng1,YANG Xiufen1
1 Department of Intensive Care Unit,2 Department of Thoracic Surgery,the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031,China

Objective To investigate safety and efficiency of anti-coagulation therapy in patients with high-risk of bleeding and multiple organ dysfunction syndrome(MODS)during continuous veno-venous hemofiltration(CVVH).Meth?odsForty patients with high-risk bleeding MODS during CVVH in our hospital were divided into heparin-free group(A group)and low-dose heparin group(B group).Blood coagulation function,platelets counts,blood urea nitrogen,serum creatinine,PaO2/FIO2and ApacheⅡ scores in two groups were tracked before treatment and 24 h,48 h after treatment.Filter lifespan,median ventilation time,ICU admission time and bleeding complications were observed.Results（1）There was significant difference in levels of blood urea nitrogen,serum creatinine,PaO2/FIO2and ApacheⅡscores at 24 h,48 h after treatment between in low-dose heparin group and those in heparin-free group(P＜0.05).（2）Levels of activated partial thromboplastin time（APTT）,thrombin time(TT)were prolonged.Platelets count were significantly lower at 24 h after treatment than that before treatment in low-dose heparin group.Levels of APTT,TT and platelets count had no changes with prolonged time of CVVH therapy.（3）Average ventilation time,ICU admission time were obviously shorter in low-dose heparin group than that in heparin-free group.Filter lifespan was significant longer in low-dose heparin group than that in heparinfree group,(P＜0.05).（4）Bleeding in skin and mucosa was observed in 1 case in low-dose heparin group without other severe bleeding complications.ConclusionThe results of monocentric study show that low dose of heparin ensure smooth operation of CVVH in patients with MODS and high-risk bleeding.The clinical application is safe and efficient.

multiple organ failure;hemofiltration;blood coagulation tests;heparin;high-risk bleeding;continuous veno-venous hemofiltration;coagulation function

R631

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.06.024

*河北省2010年醫學科學研究重點課題計劃（課題編號：20100270）

1河北醫科大學第一醫院重癥醫學科（郵編050031）, 2胸外科