中藥配合低劑量化療藥物經肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌的臨床觀察

張東偉，祝永福，王曙光，許曉洲，吳飛雪，宇明慧，夏黎明

（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽合肥230031）

中藥配合低劑量化療藥物經肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌的臨床觀察

張東偉，祝永福，王曙光，許曉洲，吳飛雪，宇明慧，夏黎明

（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽合肥230031）

目的探討中藥配合低劑量化療藥物經肝動脈化療栓塞術（TACF）治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效和毒副反應。方法中晚期肝癌患者57例隨機分為治療組（29例）和對照組（28例）。治療組給予中藥聯(lián)合低劑量化療藥物TACF，對照組僅給予常規(guī)劑量化療藥物TACF。比較觀察2組的臨床療效和毒副反應。結果2組瘤體有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；2組患者中醫(yī)證候改善的療效比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組AFP控制有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組在肝腎功能及白細胞變化方面比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組惡心嘔吐、乏力、肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；2組患者整體生活質量比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論中藥配合低劑量化療藥物TACF治療中晚期肝癌能明顯較單純TACF提高患者生活質量及對治療的耐受性。

中晚期肝癌；經肝動脈化療栓塞術；中藥

原發(fā)性肝癌簡稱肝癌，是原發(fā)于肝臟的最常見的惡性腫瘤之一。患者出現(xiàn)臨床癥狀并確診時80%已經屬于中晚期，無法行根治性切除術，預后不良。介入治療對于不能手術切除的肝癌是目前最為有效的姑息治療手段。經肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACF）是公認的首選治療方法之一。但是由于其缺乏選擇性，應用的化療藥物對肝臟的損傷性作用較大。因此，探索應用高效低毒的抗腫瘤中藥應用于介入治療是目前肝癌介入治療研究的新領域。作者選擇多種不同作用機制的中藥配合低劑量化療藥物TACF治療中晚期肝癌，并與單純TACF進行比較，旨在探討中藥應用于肝癌介入治療的可行性和優(yōu)勢，觀察中藥在肝癌介入治療中的增效減毒作用，探索中西醫(yī)結合治療肝癌的新方法。

1 資料與方法

1.1 入選條件1）經病理學和（或）臨床明確診斷的Ⅲ～Ⅳ期原發(fā)性肝癌；2）有可客觀測量的腫瘤病灶；3）各項檢查指標及影像學結果具備TACF治療指征；4）＞18～＜85歲；5）KPS評分＞60分；6）自愿接受本項研究；7）治療前1個月內未行放療、全身靜脈化療、局部化療或其他肝臟介入治療；8）閱讀并簽署介入治療知情同意書。

1.2 病例來源2010年6月至2012年12月期間在我院腫瘤科住院的中晚期肝癌患者，符合TACF治療指征并能入組研究的患者。納入患者隨機分為治療組和對照組，每組30例，其中治療組1例和對照組2例失訪，因臨床數(shù)據(jù)不全給予剔除，實際完成研究病例共57例，其中治療組29例，對照組28例。治療組男22例，女7例；11例為單發(fā)腫瘤；合并肝硬化13例；合并乙肝20例；AFP陽性20例；對照組男20例，女8例；12例為單發(fā)腫瘤；合并肝硬化12例；合并乙肝22例；AFP陽性22例。

1.3 治療方法57例患者均采用Seldinger法將導管選擇性插入肝動脈，然后根據(jù)造影情況選擇性將導管插入腫瘤供血的血管。應用藥物：治療組（中藥配合低劑量化療藥物TACF）：先給予肝動脈灌注苦參堿注射液0.3 g、蟾酥注射液60 mL、丹參粉針劑1.6 g（生理鹽水溶解后）、欖香烯注射液80 mL，灌注后給予吡喃阿霉素30～50 mg、順鉑60～100 mg加碘化油5～20 mL栓塞；對照組（單純常規(guī)劑量TACF）：給予吡喃阿霉素30～50 mg、順鉑60～100 mg加碘化油5～20 mL栓塞。術中應用托烷司瓊止吐處理，術后常規(guī)補液、配合甲氧氯普安止吐治療。合并乙肝的患者治療前即開始給予拉米夫定抗病毒治療。

1.4 觀察指標和療效評價

1.4.1 瘤體療效評價 根據(jù)治療前后CT或MRI測量瘤體大小進行比較。療效評定標準參照WHO實體瘤治療效果判定標準，分為CR、PR、SD、PD，以CR+ PR計算有效率。

1.4.2 臨床中醫(yī)癥狀情況評價 選擇肝癌常見癥狀：腹脹、脅痛、納呆、乏力、黃疽為觀察指標，根據(jù)肝癌癥狀分級量化表《中藥新藥臨床研究指導原則》分為4級：計分方法是無癥狀計0分、輕度計1分、中度計2分、重度計3分，治療前后統(tǒng)計癥狀積分，治療后與治療前相比：積分值下降≥2/3為顯著改善；積分值下降≥1/3～＜2/3為部分改善；積分值下降＜1/3為無改善，以顯著改善+部分改善計算改善率。

1.4.3 AFP水平檢測 治療前及治療2周后復查AFP水平，比較2組患者在治療前后的變化來判定2組治療對于肝癌細胞的殺傷和抑制效果。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》將治療后AFP水平較治療前降低＞25%為有效，治療后較治療前上升＞25%為無效，介于兩者之間為穩(wěn)定。

1.4.4 肝腎功能及白細胞變化檢測 治療前，治療后3 d至1周檢查肝腎功能，2組進行比較。治療前及治療后2 d至1周檢查的白細胞計數(shù)進行比較。

1.4.5 毒副反應評價方法 介入術后常見毒副反應主要包括：惡心，嘔吐、發(fā)熱、乏力、肝區(qū)疼痛和腹瀉。量化術后出現(xiàn)毒副反應（治療后1周內）判定比較2組治療后的變化。

1.4.6 生活質量評價方法 患者生活質量評價：術前、術后及2組之間的結果比較，評價不同治療方法間對患者生活質量的影響。選擇國際通用的FORTC QLQ-C30（V3.0）中文版核心量表進行評價。FORTC QLQ-C30（V3.0）中文版核心量表［1］包括5個功能子量表：軀體功能（PF）、角色功能（RF）、認知功能（CF）、情緒功能（FF）、社會功能（SF），3個癥狀子量表：乏力（FA）、惡心與嘔吐（NV）、疼痛（PA），6個反映癥狀和經濟狀況的單項指標：呼吸困難（DY）、失眠（SL）、納差（AP）、便秘（CO）、腹瀉（DI）、經濟困難（FI）和1個總體健康狀況子量表（GOL），共15項領域（30個條目）。總體健康狀況/生活質量分7個等級：1～7分；其他條目的評分分4個等級：從沒有、有一點、有一些至非常多，評分時直接評1～4分。先計算出粗分，再經線性變換方法將粗分轉化為0～100內取值的標準分。對功能子量表和整體健康狀況/生活質量得分越高表示功能或健康水平越好，對癥狀/單項得分越高表示越嚴重的癥狀或問題［2］。對于FORTC QLQC30（V3.0）某一領域治療后標準分比治療前改善≥20分為顯效；改善10～＜20分為有效；＜10分為無變化；惡化 ＞10分為加重。并以顯效 +有效計算改善率［3］。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計量資料以s表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 瘤體客觀療效治療組和對照組術前瘤體分別為（8.30±3.30）、（8.60±3.20）cm，比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組和對照組術后瘤體分別為（5.93±3.24）、（6.15±4.19）cm，均小于同組術前，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術后治療組瘤體小于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組CR 0例、PR 6例、SD 20例、PD 3例，有效率為20.69%，疾病控制率為89.66%；對照組CR 0例、PR 5例、SD 12例、PD 11例，有效率為17.86%，疾病控制率為60.71%。2組有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組疾病控制率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 中醫(yī)癥候變化治療組中醫(yī)癥候評價，顯著改善8例、部分改善17例、無改善4例，改善率為86.21%；對照組顯著改善4例、部分改善11例、無改善13例，改善率為53.57%，2組改善率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 AFP療效評價治療組AFP控制有效15例、穩(wěn)定12例、無效2例，有效率為51.72%；對照組AFP控制有效8例、穩(wěn)定9例、無效11例，有效率為28.57%，2組AFP控制有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4 肝腎功能及白細胞變化治療組和對照組術前肝腎功能及白細胞變化分別為比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組和對照組術后肝腎功能及白細胞變化比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術后治療組肝腎功能及白細胞變化優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組肝腎功能及白細胞變化

2.5 介入栓塞綜合征治療組惡性嘔吐、發(fā)熱、乏力、肝區(qū)疼痛分別為8、6、8、4例（輕度2例、中度2例、重度0例），對照組分別為19、8、18、12例（輕度5例、中度6例、重度1例）。2組惡心嘔吐、乏力、肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

2.6 生活質量改善情況見表2。

3 討論

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，因發(fā)病年齡以中年為主，嚴重危害了人民的生命安全。早期肝癌以手術治療為主［4］，初診時僅10%～30%的患者能夠施行手術切除，大部分患者不宜或不能耐受腫瘤切除手術。TACF是不能手術切除的中晚期肝癌的首選治療方式，療效確切，能夠顯著延長患者的生存期，提高其生活質量［5］。TACF具有微創(chuàng)、針對性強、全身反應輕等優(yōu)點，但是其也可造成肝細胞破壞、再生障礙，肝功能損害，嚴重時甚至導致肝臟衰竭［6］。另外，與全身化療一樣，在應用大劑量化療藥物時，可以引起消化道反應、腎功能損害、免疫抑制、骨髓抑制、腹痛、發(fā)熱等毒副反應。TACF治療對肝癌患者腫瘤的縮小作用明確，但肝功能損害難以避免，其遠期療效引起了質疑。本研究證實單純TACF和配合中藥治療肝癌均具有一定的療效。臨床研究多為中藥口服配合TACF術的增效減毒作用。本研究是以中藥配合低劑量化療藥物TACF的方法治療中晚期肝癌的。肝癌屬化療藥物不敏感腫瘤，近年國內外不少學者推薦TACF術使用低劑量化療藥物。已有研究［7］表明介入治療中減少化療藥劑量不會影響患者的遠期療效。中醫(yī)藥治療腫瘤的機制主要在于誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤端粒酶活性；抑制腫瘤細胞轉移作用；增強機體免疫力；以及細胞毒、抗氧化、逆轉多藥耐藥等。本研究選擇有抗腫瘤、扶正、清熱解毒、化瘀散結、疏肝解郁等作用的蟾酥、欖香烯、苦參堿、丹參組合應用，通過TACF的給藥形式以求最大限度增效的同時減輕治療毒副反應。基礎研究［8］證明蟾酥具有抗炎、清熱解毒、鎮(zhèn)痛作用，能抑制腫瘤細胞生長，增強機體免疫力。欖香烯也具有殺滅腫瘤和免疫調節(jié)的雙重作用［9］。活血化瘀藥丹參和苦參堿不僅有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，還有抑制腫瘤細胞血行轉移的作用［10］。應用中藥增效減毒的同時，減少化療藥劑量進一步減輕化療藥物毒副反應，為肝功能不全、體質差的患者提供了治療的機會，本研究已經證明患者臨床獲益，但因為治療時間有限，觀察周期短，干擾因素多，不能客觀反映該治療方法對患者總生存期的影響。

表2 2組患者生活質量改善情況

中藥介入的安全性好，且有明顯減毒作用。本研究結果顯示，聯(lián)合中藥介入不但未增加肝腎、骨髓毒性反而明顯減輕了上述毒副反應。TACF術肝功能損害發(fā)生率在22.4%～66.7%，部分患者可能出現(xiàn)嚴重肝損害，表現(xiàn)為腹水、黃疸、肝性腦病，甚至肝衰竭死亡可能，因此對于晚期肝癌患者TACF治療中保肝治療尤為重要，術后靜脈用藥是最常見方式，但肝動脈灌注預防，并輔助抗腫瘤值得進一步深入研究。本研究即是采取術中和術后給予中藥保肝治療，結果證實中藥通過TACF給藥有保肝作用，特別是苦參堿較好預防化療對肝功能的損害。同時本研究腎功能損害輕說明減少化療藥劑量及配合中藥應用可減輕腎功能損害。另外，本研究結果中術后白細胞變化水平的結果證實應用中藥有減輕骨髓抑制的作用。

生活質量是以健康定義為基礎，強調個體的主觀感覺和滿意程度。晚期肝癌患者疲乏、惡心嘔吐、疼痛、呼吸困難、腹瀉和經濟狀況是影響其生活質量的重要因素［11］。目前提高肝癌患者生活質量的研究日益受到重視，如何在提高肝癌局部控制率的同時，提高患者生存質量是同樣重要的目標。如果出現(xiàn)明顯毒副反應，TACF術本身可直接導致患者生活質量下降。中醫(yī)藥治療腫瘤的特色和優(yōu)勢包括惡性腫瘤的康復治療、姑息治療及放化療增效減毒作用，而這正是在腫瘤臨床工作中提高患者生活質量的關鍵。中醫(yī)藥治療腫瘤臨床療效評價適于以生活質量作為指標［12］。本研究結果顯示中藥聯(lián)合低劑量化療藥物TACF和單純TACF治療后FORTCQ LQ-C30（V3.0）15項領域改善情況前者更為明顯，表明中藥聯(lián)合應用的增效減毒作用是改善患者生活質量的直接因素。

總之，中藥配合低劑量化療藥物TACF治療中晚期肝癌比單純TACF具有一定優(yōu)勢，雖不能明顯提高療效，但具有穩(wěn)定瘤體作用，并且能減輕化療藥物的毒副反應，改善肝功能，降低AFP水平，改善患者臨床癥狀、提高患者生活質量，為中西醫(yī)結合治療肝癌提供了新的選擇。

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Transcatheter Arterial Chemoembolization with Low-dose Chemotherapy Drugs Combined with Traditional Chinese Drug for Advanced Liver Cancer

Zhang Dongwei，Zhu Yongfu，Wang Shuguang，Xu Xiaozhou，Wu Feixue，Yu Minghui，Xia Liming
（Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Anhui College of TCM，Hefei 230031，China）

ObjectiveTo investigate the clinical effect and toxicities of transcatheter arterial chemoembolization（TACF）withl ow-dose chemotherapy drugs combinedw itht raditional Chinese drug for advancedl iver cancer.MethodsFifty-seven patients with advanced liver cancer were divided into the two groups，29 patients of the treatment group

the TACF with low-dose chemotherapy drugs combined with traditional Chinese drug，28 patients of the control group received the TACF with normal-dose chemotherapy drugs，and the efficacy and toxicities were observed.ResultsThere was no statistical difference in the effectiveness rate of tumor size between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the effectiveness rate of syndromes of TCM between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the AFP control rate between the two groups（P＜0.05）. There were statistical differences in the liver function，renal function and leucocyte counts between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the nausea and vomitting，anergy and hepatalgia between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the quality of life between the two groups（P＜0.05）.Conclusion Compared with pure TACF method，TACF with low-dose chemotherapy drugs combined with traditional Chinese drug can improve the quality of life and the tolerance.

advanced liver cancer；transcatheter arterial chemo-embolization；traditional Chinese drug

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.03.015

R735.1；R730.59

A

1673-5412（2014）03-0225-05

2013-10-17）

張東偉（1977-），男，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結合腫瘤的臨床、科研、教學工作。F-mail：zdwhf1977@163.com