吉西他濱固定劑量率或標準輸注聯合奧沙利鉑方案治療進展期膽管癌隨機對照研究

萬一元 惠紅霞 王曉煒 劉 華

吉西他濱固定劑量率或標準輸注聯合奧沙利鉑方案治療進展期膽管癌隨機對照研究

萬一元 惠紅霞 王曉煒 劉 華

目的：探討奧沙利鉑分別與吉西他濱固定劑量率輸注、常規輸注聯合方案對進展期膽管癌化療療效、不良反應及其對患者生存時間的影響。方法：2010年1月至2012年12月南京醫科大學附屬淮安第一醫院病理確診的93例初治、無手術指征進展期膽管癌和術后復發或轉移性膽管癌患者，隨機分為研究組（47例）和對照組（46例）。研究組采用吉西他濱固定劑量率即10 mg（/m2·min）輸注聯合奧沙利鉑；對照組采用吉西他濱標準輸注（30 min）聯合奧沙利鉑方案化療，每21 d重復，每例患者完成至少2個周期化療，并進行隨訪。治療結束后對2組療效、不良反應進行評價。結果：治療前2組患者臨床特征具有均衡性（P＞0.05）。客觀緩解率、臨床獲益率研究組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組的生存時間OS、腫瘤進展時間TTP較對照組明顯延長，差異均有統計學意義（P＜0.05）。不良反應主要為血液學毒性，尤其Ⅲ～Ⅳ度白細胞、血小板減少發生率研究組明顯高于對照組（P＜0.05）；而非血液學不良反應發生率2組相近（P＞0.05）。結論：以吉西他濱固定劑量率輸注聯合奧沙利鉑方案治療進展期膽管癌，方法可行，具有較高的客觀緩解效率，延長了OS及TTP；非血液學不良反應發生率較低，患者耐受性較好；但其血液學毒性較為顯著，需引起足夠重視，值得進一步研究其臨床應用價值。

吉西他濱 固定劑量率 標準輸注 奧沙利鉑 膽管癌 抗腫瘤聯合方案 治療結果

膽管癌是相對少見的一類膽管細胞來源的惡性腫瘤，約占消化系統惡性腫瘤的3%［1］。根據其發病部位，分為肝內和肝外膽管細胞癌。由于起病隱匿、早期診斷困難，約75%的患者在確診時已屬進展期而失去手術時機。對于進展期膽管癌患者選擇化療為主的姑息治療是減緩病情進展、延長其生存時間的主要手段之一。目前，吉西他濱聯合順鉑是治療進展期膽管癌標準一線化療方案［2］。而奧沙利鉑具有較低的胃腸道反應、腎毒性以及患者耐受性好等優點，有取代順鉑的趨勢［3］。即便吉西他濱聯合奧沙利鉑（GEMOX）3周方案作為進展期膽管癌標準一線方案，其客觀緩解率僅為20%～30%，總生存時間（OS）及至腫瘤進展時間（TTP）亦僅為7～9個月、3～5個月［4］。因此，如何進一步提高進展期膽管癌化療療效是目前臨床研究的熱點和難點。研究表明吉西他濱以固定劑量率（fixed dose rate，FDR）即10 mg/（m2·min）速度輸注較標準輸注（30min），能增加腫瘤細胞內活性成份吉西他濱三磷酸鹽的濃度，從而提高抗腫瘤效應［5］。因此，通過改變吉西他濱的輸注方法即FDR有可能提高進展期膽管癌化療療效。為此本研究采用隨機、對照方法，比較吉西他濱2種不同用法（固定劑量率輸注、標準輸注）分別與奧沙利鉑聯合對進展期膽管癌化療療效、安全性及其對患者生存時間的影響，為進一步提高進展期膽管癌治療療效、優化化療方案，提供更好、更高的循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 材料

選取2010年1月至2012年12月在南京醫科大學附屬淮安第一醫院術后病理證實的復發、轉移性膽管癌和經皮肝穿刺活檢病理證實、無手術指征、初治進展期膽管癌患者共93例，初治、術后復發或轉移進展期膽管癌、PS評分0～2分、預計生存期≥3個月的患者入組本研究。所有病例先前未接受過化療及放療；治療前患者無化療禁忌證，臨床指標符合外周血白細胞≥4.0×109/L、血小板≥100×109/L；無明顯的肝、腎功能損害；如伴膽道梗阻者經行PTCD或ERCP后黃疸指數≤1.5倍正常值、轉氨酶≤2.5倍正常值者；心電圖正常。所有病例均有可測量的臨床腫瘤客觀評價病灶。本研究經南京醫科大學附屬淮安第一醫院倫理委員會批準，入選所有患者均簽署化療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 入組的93例患者，隨機分為研究組（吉西他濱固定劑量率輸注聯合奧沙利鉑）47例、對照組（吉西他濱標準輸注聯合奧沙利鉑）46例，治療前詳細記錄2組患者臨床特征資料包括年齡、性別、有無梗阻性黃疸、有無伴隨膽系結石及PS評分。

1.2.2 治療方案 研究組：吉西他濱固定劑量率輸注聯合奧沙利鉑化療方案：吉西他濱1 000 mg/m2按10 mg/（m2·min）固定劑量率恒速靜脈輸注，d1、d8，奧沙利鉑130 mg/m2，避光維持3 h，d1；對照組：吉西他濱標準輸注聯合奧沙利鉑化療方案：吉西他濱1 000 mg/m2靜脈輸注30 min，d1、d8，奧沙利鉑130 mg/m2，避光維持3 h，d1。每21 d重復，每2個周期評價1次療效，每例患者接受4個周期，至少2個周期化療。化療前均常規給予5-HT3受體拮抗劑止吐，視情況及有無禁忌證，酌情使用地塞米松。治療中出現Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制時預防性應用抗生素、G-CSF或IL-11，必要時輸血處理。從初次化療日期起開始隨訪，記錄患者疾病進展時間、死亡時間、生存時間［OS為患者開始化療日期至死亡或最后1次隨訪日期（失訪的患者）］、腫瘤進展時間［TTP為患者開始化療日期至疾病進展或最后1次隨訪日期（失訪的患者）］。

1.2.3 療效評價標準 療效評價按照實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR），部分緩解PR），穩定（SD）和進展（PD），（CR+PR）為客觀緩解率（RR），CR+PR+SD為臨床獲益率。

1.2.4 不良反應 所有病例每1個化療周期結束后均進行不良反應評價，按照NCI-CTC標準對血液學及非血液學不良反應進行評價、分級。

1.3 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件包，組間比較采用χ2檢驗，OS及TTP比較采用時序檢驗和Kaplan-Meier生存曲線進行統計分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般臨床資料

入組93例患者臨床資料均完整，且符合療效評價標準。研究組47例，對照組46例。其中，男性39例，女性54例；年齡44～71歲，中位年齡65歲。病灶位于肝內55例，位于肝外38例，其中伴膽道梗阻者14例；初治、無手術指征進展期膽管癌37例，術后復發或轉移56例。截至2013年12月31日，死亡82例，生存7例，失訪4例，隨訪157～926 d，中位隨訪時間359 d，失訪率4.30%（4/93）。治療前2組患者的年齡、性別、初治、復發或轉移、病灶位置、伴有膽道梗阻、伴膽系結石及PS評分具有均衡性，差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 2組近期療效比較

2組近期化療療效比較顯示：47例研究組患者中，CR 2例，PR 17例，RR 40.43%（19/47）優于對照組（19.56%，9/46），差異有統計學意義（P=0.028）；臨床獲益率研究組亦優于對照組（70.21%vs.45.65%），兩者比較差異有統計學意義（P=0.028，表2）。

表1 2組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics in biliary tract cancer patients between the two groups

2.3 2組生存時間比較

2組隨訪結果顯示：研究組OS、TTP分別為（362.36±23.45）d、（204.74±17.98）d，較對照組OS［（248.59±22.13）d］及TTP［（152.39±16.57）d］明顯延長，兩者比較差異均有統計學意義（P＜0.05，表3）。

2.4 2組化療不良反應發生率比較

入組93例患者，共完成358個周期化療，其中研究組182個周期，對照組176個周期；完成4個周期化療86例，完成2個周期化療7例，3例為研究組患者，4例為對照組患者。研究組患者主要化療不良反應表現在血液學方面，其中Ⅲ～Ⅳ度白細胞、血小板減少的發生率分別為15.93%（29/182）、13.74%（25/182），明顯高于對照組，分別為7.95%（14/176）、5.68%（10/ 176）（P＜0.05）；而2組在血液學中血紅蛋白下降以及非血液學不良反應方面，研究組與對照組不良反應發生率相近，差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表3 2組患者生存時間比較 （±s）Table 3 Comparison of survival time in biliary tract cancer patients between the two groups（±s）

表3 2組患者生存時間比較 （±s）Table 3 Comparison of survival time in biliary tract cancer patients between the two groups（±s）

Survival time（d）OS* TTP* *P＜0.05 t P Study group（n=47）362.36±23.45 204.74±17.98 Control group（n=46）248.59±22.13 152.39±16.57 24.05 14.59＜0.05＜0.05

表4 2組患者Ⅲ～Ⅳ度化療不良反應發生率比較Table 4 Comparison of gradeⅢ/Ⅳadverse reaction in biliary tract cancer patients between the two groups

3 討論

原發于肝內膽管細胞癌很少伴有肝硬化，多無病毒性肝炎背景，AFP多不升高，以CEA、CA19-9升高為主，門脈瘤栓少見，且易發生淋巴結轉移［6］。臨床上很難與原發性肝癌鑒別，診斷主要依賴影像學和血清腫瘤標志物如CEA、CA19-9，多數病例需行經皮肝穿刺活檢病理明確；而肝外膽管癌常伴有進行性黃疸，就診時間稍早于肝內膽管癌病例。由于起病隱匿，癥狀無特異性，早期診斷較為困難，約75%的患者在確診時已屬晚期，無手術根治性切除機會。即便行手術切除，術后復發或轉移發生率高達70%，5年生存率僅為5%［1］。對于初發局部進展或轉移、無手術切除機會以及術后復發或轉移患者，選擇以化療為主的姑息治療是減緩進展、延長生存時間的主要手段之一。既往臨床上多采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）和順鉑（DDP）為基礎的化療方案，其客觀緩解率并不理想，僅為10%～15%［7］。近年研究表明吉西他濱對膽管癌有較高的客觀療效，同時吉西他濱可增加鉑類化療藥物與DNA嵌合的穩定性，并抑制DNA損傷后的修復，與鉑類化療藥物之間有協同作用，兩者間并無交叉耐藥，不良反應重疊少［8］。吉西他濱聯合鉑類目前已成為膽管癌標準一線化療方案［2］。奧沙利鉑的出現，由于相對于順鉑具有較低的胃腸道反應、腎毒性以及患者耐受性好等優點，有取代順鉑的趨勢［3］。因而，吉西他濱聯合奧沙利鉑（GEMOX）方案也已成為膽管癌化療研究的熱點，但多為Ⅱ期非隨機、對照臨床研究，且樣本量較少，如采用GEMOX雙周方案［9］、GEMOX聯合5-FU［10］、GEMOX雙周方案聯合厄羅替尼［3］、GEMOX聯合西妥昔單抗［11］或貝伐單抗［12］等，對進展期膽管癌療效提高、生存時間延長并無明顯改善，同樣多為Ⅱ期臨床研究，且樣本量較少，其結果有待于進一步通過Ⅲ期臨床研究進一步驗證。

藥代動力學顯示，吉西他濱轉變成吉西他濱三磷酸酯的代謝過程受脫氧嘧啶激酶限制，該酶在體內被快速過飽和，增加吉西他濱劑量并不會增加治療指數，故延長輸注時間可增加細胞內藥物濃度或維持更長時間的有效血藥濃度，從而增加抗腫瘤效應。研究表明當吉西他濱以固定劑量率即10 mg/（m2·min）速度輸注時，血漿吉西他濱濃度維持在15～20 mol/L水平，使細胞內活性成份吉西他濱三磷酸鹽達到最高濃度，從而提高治療效果。而標準30 min輸注時吉西他濱代謝酶由于過飽和反而影響了細胞內吉西他濱三磷酸鹽的累積而使臨床療效降低［5］。因此，通過改變吉西他濱的輸注方法即FDR有可能提高惡性腫瘤化療療效。

近年來國外開展的Ⅱ期臨床研究表明以吉西他濱FDR輸注單藥或聯合方案治療惡性腫瘤的可行性及有效性，特別是在治療進展期胰腺癌取得了較好的臨床療效。Mané等［13］以單藥吉西他濱1 500 mg/m2FDR輸注治療進展期、轉移性胰腺癌或膽管腺癌，RR 11.3%（7/59），SD 41.9%（26/59），mTTP 21周，MST 37.71周。主要不良反應為Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少（45.2%），無治療相關死亡病例發生。吉西他濱FDR輸注聯合卡培他濱雙周方案治療41例進展期胰腺癌或膽管癌，PR 14.6%（6/41），31例CA19-9升高的患者中，有18例CA19-9水平下降≥50%，中位TTP、OS分別達5.5、9.8個月，主要不良反應表現為消化道反應以及因卡培他濱所致的手足綜合征等，Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性發生率為24%［14］；而對于吉西他濱標準輸注治療失敗的胰腺癌患者，更換為吉西他濱（1 200 mg/m2）FDR輸注聯合S-1挽救性治療，PR為18%（7/40），MST、mPFS分別為7.0和2.8個月，達到了臨床研究的預期結果［15］。Santini等［16］采用吉西他濱FDR輸注聯合卡培他濱方案治療30例轉移性、進展期膽管癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示，CR 1例，PR 7例，RR 26.7%，mPFS 6.33個月，MST 10.8個月，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少、血小板減少發生率分別為13%和7%，26%患者因此而降低劑量，但無治療相關死亡病例發生，表明吉西他濱FDR輸注聯合卡培他濱3周方案是安全、有效的。以吉西他濱FDR輸注為主的聯合化療方案治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤［17］以及晚期卵巢癌［18］同樣獲得了類似的研究結果；而在采用吉西他濱FDR輸注與標準輸注聯合鉑類化療方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究中，薈萃分析顯示吉西他濱FDR輸注較標準輸注在RR及1年生存率方面并無優勢，而延長吉西他濱輸注時間導致了更高的血液學毒性的發生率，推測由于不良反應的增加可能抵消了患者的臨床獲益［19］。

基于吉西他濱獨特的藥代動力學、作用機理和FDR輸注已有的Ⅱ期臨床研究結果，以及與鉑類協同效應，本研究采用隨機、對照方法，比較吉西他濱2種不同用法（固定劑量率輸注、標準輸注）分別與奧沙利鉑聯合對進展期膽管癌化療療效、安全性及其對生存時間的影響。結果表明：研究組（吉西他濱FDR組）客觀緩解率、臨床獲益率均顯著優于對照組（吉西他濱標準輸注組），兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05）；隨訪結果亦顯示，研究組OS、TTP均較對照組顯著延長，差異有統計學意義（P＜0.05）。而在不良反應方面，由于延長了吉西他濱輸注時間，研究組血液學毒性特別是Ⅲ～Ⅳ度白細胞、血小板下降發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），經應用粒細胞集落刺激因子、白細胞介素11以及輸注血小板，均能恢復至正常范圍，無治療相關死亡病例發生。對于血紅蛋白下降以及非血液學不良反應發生率，兩者比較差異無統計學意義（P＜0.05）。結果與文獻報道一致。

綜上所述，吉西他濱聯合奧沙利鉑方案治療進展期膽管癌，采用吉西他濱固定劑量率輸注與標準時間輸注相比，方法可行，具有較高的客觀緩解率、臨床獲益率，延長了總生存時間及至腫瘤進展時間；非血液學不良反應較輕，患者耐受性較好。但其血液學毒性較為顯著，需引起足夠重視，故應選擇合適的患者，且在經濟條件較好的地區可考慮推薦使用。雖GEMOX方案聯合分子靶向藥物治療進展期膽管癌可能取得較高的療效，但無高級別的循證醫學證據，價格昂貴，國內尚未進入醫保報銷目錄，且與GEMOX方案相比亦無顯著優勢。因此，采用吉西他濱固定劑量率輸注聯合奧沙利鉑治療進展期膽管癌，不失為經濟、有效的治療方案，值得在臨床上進一步研究與應用。今后應開展多中心臨床研究，擴大樣本量，使研究結果更加可信，以便獲取更好、更高的循證醫學證據。

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（2014-06-09收稿）

（2014-08-01修回）

（本文編輯：周曉穎）

Random and control study comparing gemcitabine administered in fixed dose rate with a more standard infusion combined with oxaliplatin regimens in advanced biliary tract cancer patients

Yiyuan WAN,Hongxia HUI,Xiaowei WANG,Hua LIU

Yiyuan WAN;E-mail:wanyiyuan-wyy@sohu.com
Department of Medical Oncology,First Hospital of Huai'an City Affiliated Nanjing Medical College,Huai'an 223300,China.

Objective:To investigate and compare the effects of oxaliplatin combined with gemcitabine administered in a fixed dose rate and that administered in a more standard infusion in advanced biliary tract cancer patients on chemotherapeutic efficacy,toxicities,and survival time.Methods:Atotal of 93 cancer patients were recruited from February 1,2010 to December 12,2012 in the First Hospital of Huai'an City Affiliated Nanjing Medical College.Those recruited were either newly diagnosed unresectable advanced biliary tract cancer patients by percutaneous liver biopsy or relapse or metastatic biliary tract cancer patients after operation.The patients were randomly divided into two groups.The first group was the study group in which the patients

chemotherapy with gemcitabine in a fixed dose rate of 10 mg/m2per minute combined with oxaliplatin regimens.The other group was the control group in which the patients received chemotherapy with gemcitabine in a more standardized infusion within 30 min combined with oxaliplatin regimens.Each patient received four cycles,with at least two cycles of chemotherapy with GEMOX regimens every 21 d,with follow-up until death.The chemotherapeutic efficacy was evaluated.Toxicities were documented after each cycle.Results:The clinical characteristics of the two groups were well balanced before chemotherapy(P＞0.05).The response rate(RR)and clinical benefit response of the study group were higher than those of the control group (P＜0.05).The overall survival(OS)and time to progress(TTP)of the study group were longer than those of the control group(P＜0.05). With respect to adverse events,the major side effect was hematological toxicity.The rate of gradeⅢ/Ⅳleucocytopenia and thrombocytopenia in the study group was remarkably higher than that in the control group(P＜0.05).However,the rate of non-hematological toxicity was similar (P＞0.05).Conclusion:Gemcitabine in a fixed dose rate combined with oxaliplatin regimens is a feasible and effective scheme in treating advanced biliary tract cancer patients.RR is higher and OS and TTPare longer under this scheme.Non-hematological toxicities are also well tolerated.However,hematological toxicity is distinguished.These results guide us to be prudent in utilizing this regimen.The investigation of the value of gemcitabine in a fixed dose rate combined with oxaliplatin in treating advanced biliary tract cancer patients is worth pursuing in future clinical trials.

gemcitabine,fixed dose rate,standard infusion,oxaliplatin,biliary tract carcinoma,antineoplastic combined chemotherapy protocols,treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-8179.20140971

南京醫科大學附屬淮安第一醫院腫瘤內科（江蘇省淮安市223300）

萬一元 wanyiyuan-wyy@sohu.com

萬一元 博士，副主任醫師。專業方向為腫瘤內科臨床及基礎研究。

E-mail：wanyiyuan-wyy@sohu.com