二甲雙胍與乳腺癌關系的研究進展

穆 蘭 邢 芳 肖 盟 綜述 王 欣 審校

二甲雙胍與乳腺癌關系的研究進展

穆 蘭 邢 芳 肖 盟 綜述 王 欣 審校

糖尿病增加乳腺癌的發病風險，并影響乳腺癌患者的預后。二甲雙胍作為一種降糖藥除了能降低血糖外，尚有抑制多種癌癥的作用，并對乳腺癌有獨特的作用，體內和體外實驗均被證實能抑制乳腺癌細胞，甚至對表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性且曲妥株單抗耐藥的乳腺癌細胞、乳腺癌干細胞、三陰性乳腺癌細胞也能發揮抗腫瘤作用。二甲雙胍尚能減低糖尿病患者的乳腺癌發病風險、降低乳腺癌組織學級別、增加雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）表達，對乳腺癌新輔助化療也有一定的作用。本文將從基礎及臨床研究方面闡明二甲雙胍對乳腺癌的抑制機制。

二甲雙胍 乳腺癌 糖尿病 癌癥 發病風險

乳腺癌已成為威脅全世界女性健康的重要危險因素。糖尿病使許多惡性腫瘤的發病風險增高［1］，其與乳腺癌的發生發展有著非常密切的關系。研究發現二甲雙胍除了能降低血糖外，尚有抑制腫瘤生長的作用，這可能與其激活腺苷酸活化的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）、抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、降低血糖濃度、直接上調p53-p21軸等有關［2］。同時，二甲雙胍對乳腺癌有其特殊的作用。近年來，關于二甲雙胍與乳腺癌的研究越來越多，研究結果顯示兩者關系較為復雜。

1 糖尿病與乳腺癌的流行病學關系

糖尿病增加乳腺癌發病率及死亡率。一項Meta分析結果顯示，糖尿病使乳腺癌發病風險增加23%，特別是在絕經后女性，糖尿病也增加乳腺癌死亡率［3］，而一項前瞻性研究發現高糖血癥和胰島素抵抗增加乳腺癌發病風險［4］。合并糖尿病的乳腺癌患者預后較差。Yerrabothala等［5］探討了糖尿病對乳腺癌患者生存期的影響，該研究包括乳腺癌所有分期，合并糖尿病的乳腺癌患者85例，無糖尿病的乳腺癌患者170例，對兩者進行比較，結果發現合并糖尿病的患者生存期較短（P=0.001）。而一項關于乳腺癌切除術后患者的研究發現，無糖尿病的患者中位無病生存期（disease-free survival，DFS）為81個月，合并糖尿病的患者為36個月，具有顯著性差異［6］。此外，有研究報道絕經后乳腺癌患者患糖尿病風險增加［7］。

2 二甲雙胍抑制乳腺癌的基礎研究

2.1 二甲雙胍通過激活AMPK發揮作用

二甲雙胍介導AMPK活化導致mTOR抑制和翻譯起始減少［8］，其與化療藥物聯合使用時，增強化療誘導的AMPK活性，抑制腫瘤生長。Rocha等［9］將人類乳腺癌細胞移植到免疫缺陷小鼠體內，使用紫杉醇、二甲雙胍單藥或兩者聯合使用。結果顯示，二甲雙胍聯合紫杉醇可通過激活AMPK導致分子信號數量增加和mTOR途徑抑制，與單藥比較二甲雙胍和紫杉醇聯合使用促進細胞周期G2～M期細胞停滯，荷瘤鼠細胞凋亡增加，從而導致腫瘤細胞生長減少。

2.2 二甲雙胍抑制ER及HER-2陽性或陰性乳腺癌細胞及干細胞

Alimova等［10］在體外實驗中發現二甲雙胍抑制ER陽性或陰性、HER-2陽性或陰性的乳腺癌細胞株，阻止細胞增殖，減少克隆形成，產生部分細胞周期G1檢測點停滯。二甲雙胍對HER-2陽性且曲妥株單抗耐藥的乳腺癌細胞也能發揮一定的抗腫瘤細胞效應。主要是通過抑制曲妥株單抗耐藥的腫瘤起始乳腺癌干細胞自我更新和增殖［11］，以及通過抑制HER-2/胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）受體間的相互作用來抑制曲妥株單抗耐藥的乳腺癌細胞增殖［12］。Vazquez-Martin等［13］發現二甲雙胍非細胞毒性濃度通過在轉錄水平上抑制乳腺癌干細胞上皮間質轉化（epithlial to mesenchymal transition，EMT），有效的阻礙乳腺癌干細胞表型產生。

2.3 二甲雙胍抑制三陰性乳腺癌細胞

二甲雙胍在三陰性乳腺癌細胞中具有獨特的分子生物學效應。Liu等［14］證實二甲雙胍在體內和體外研究中均能抑制三陰性乳腺癌細胞生長，其在三陰性乳腺癌細胞中主要通過激活內源性或外源性特殊信號途徑，抑制細胞增殖、克隆形成及誘導凋亡。人三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞株接種于雌性裸鼠皮下，將二甲雙胍實驗組與對照組比較，荷瘤裸鼠的腫瘤生長速度及細胞增殖率均顯著降低。此外，二甲雙胍在4種三陰性乳腺癌細胞株HCC70、MDA-MB-468、BT20、MDA-MB-231中，被證實以信號轉導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）為靶點抑制細胞生長，并誘導凋亡［15］。

最近有報道，二甲雙胍的一種新衍生物HL010183在體內和體外研究中都具有比二甲雙胍更強的抗腫瘤作用［16］。而一項Meta分析結果顯示，二甲雙胍能夠降低肝癌、胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌的發病率和死亡率［17］。此外，二甲雙胍抑制乳腺癌的一些臨床研究也取得了較大的進展。

3 二甲雙胍抑制乳腺癌的臨床研究

3.1 二甲雙胍降低糖尿病患者的乳腺癌發病風險

Col等［18］進行了一項關于二甲雙胍和乳腺癌發病風險的Meta分析，納入的7個觀察性研究均是在糖尿病患者中比較二甲雙胍與其他降糖藥對乳腺癌發病風險的影響。該研究的合并比值比為0.83（95%CI：0.71～0.97）。另一項研究在絕經后婦女中探討糖尿病患者服用二甲雙胍對乳腺癌發病率的影響，發現絕經后合并糖尿病的乳腺癌患者發病率降低與服用二甲雙胍有關。該研究將無糖尿病人群與服用及未服用二甲雙胍的合并糖尿病人群的乳腺癌發病率分別進行比較。結果顯示，與無糖尿病人群比較，服用二甲雙胍的糖尿病婦女，乳腺癌發病率較低，服用其他降糖藥的糖尿病婦女，乳腺癌發病率則輕度增高［19］。

3.2 二甲雙胍對乳腺癌組織學級別、受體狀況及激素水平的影響

一項回顧性研究報道，將乳腺癌患者分為無糖尿病組與糖尿病服用二甲雙胍組，對兩組進行比較，發現二甲雙胍組患者組織病理學3級和三陰性乳腺癌發病率較低，而ER及PR陽性乳腺癌發病率較高。該研究生存分析結果顯示，二甲雙胍組中位DFS為118個月，無糖尿病組為69個月，兩者差異無統計學意義（P=0.09）［20］。二甲雙胍降低無糖尿病的乳腺癌患者血清睪酮、胰島素及雌二醇。Campagnoli等［21］報道，經過1 500 mg/d二甲雙胍治療，無糖尿病、自然絕經的乳腺癌婦女胰島素水平降低25%，睪酮水平降低23%。另一項研究中，同樣是自然絕經的無糖尿病乳腺癌患者，接受二甲雙胍1 500 mg/d治療后，血清游離睪酮、雌二醇、雌酮及IGF-1水平顯著降低［22］。

3.3 二甲雙胍對乳腺癌新輔助化療的影響

Niraula等［23］進行了一項二甲雙胍對乳腺癌患者新輔助化療影響的研究，檢測在原發性乳腺癌中Ki-67和基因表達在二甲雙胍治療后的變化。可手術的無糖尿病浸潤性乳腺癌患者術前接受二甲雙胍治療，結果發現手術前后細胞中Ki-67染色平均百分數從36.5%降至33.5%（P=0.016），脫氧核苷酸末端轉移酶介導的缺口末端標記（terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling，TUNEL）染色從0.56增至1.05（P=0.004），信使RNA表達顯著下調，p53、BRCA1和細胞周期通路表達亦下降。Bonanni等［24］在無糖尿病的乳腺癌患者中卻發現術前使用二甲雙胍未顯著影響Ki-67，對胰島素抵抗卻有顯著改善作用，特別是在Luminal B型乳腺癌患者中。

3.4 二甲雙胍對三陰性乳腺癌的作用

Bayraktar等［25］在一項納入1 448例三陰性乳腺癌患者的研究中發現，輔助化療期間二甲雙胍的應用并未顯著改善合并糖尿病的三陰性乳腺癌患者的生存率。該研究分3組：接受二甲雙胍治療的糖尿病患者63例組，未接受二甲雙胍治療的糖尿病患者67例組，無糖尿病患者1 318例組。結果顯示，經過68個月隨訪，3組5年無遠處轉移生存率、無復發生存率、總生存率差異均無統計學意義。

4 結語

二甲雙胍具有潛在抗腫瘤作用，尤其是對乳腺癌。但是，二甲雙胍抑制乳腺癌的相關臨床研究尚有分歧，其作為泛抗腫瘤藥物還是只針對某部分分子類型的乳腺癌，目前其僅對合并糖尿病的乳腺癌患者還是對所有乳腺癌患者均有效仍不明確，尚需要今后更多研究來明確二甲雙胍的作用機制及臨床適用人群，而二甲雙胍抑制腫瘤增殖的機制，將為尋找新的治療靶點及新藥的研發指明方向。因此，二甲雙胍具有巨大的研究價值及廣闊的應用前景。

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（2014-04-14收稿）

（2014-07-07修回）

Progress on the relationship between metformin and breast cancer

Lan MU,Fang XING,Meng XIAO,Xin WANG

Xin WANG;E-mail:xinwangse@126.com
The First Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Diabetes mellitus increases the risk of breast cancer and affects the prognosis of breast cancer patients.Metformin,an anti-diabetic drug,decreases blood glucose level and has a role in suppressing various cancers.In addition,metformin has a unique inhibitory effect on breast cancer,i.e.,it can inhibit breast cancer cells in vivo and in vitro.Moreover,metformin exerts its anti-tumor effect on epidermal growth factor receptor 2(HER-2)positive and monoclonal antibody trastuzumab-resistant breast cancer cell lines, breast cancer stem cells,and triple negative breast cancer cells.Metformin can reduce the risk of the breast cancer in patients with diabetes,lower histologic grade,and increase expression of estrogen and progesterone receptors.Furthermore,metformin has certain effect on neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer.This review aims to clarify the mechanism of metformin in restraining breast cancer based on basic and clinical study results.

metformin,breast cancer,diabetes mellitus,cancer,risk

10.3969/j.issn.1000-8179.20140613

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

王欣 xinwangse@126.com

日期：2014-10-9 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/12.1099.R.20141010.0944.001.html

穆蘭 專業方向為乳腺腫瘤外科學。

E-mail：mulannice@163.com