齊拉西酮對急性期精神分裂癥認知功能影響的研究

楊程青 朱玉華 范毅敏

齊拉西酮對急性期精神分裂癥認知功能影響的研究

楊程青 朱玉華 范毅敏

目的探討齊拉西酮改善急性期住院精神分裂癥患者認知功能的作用。方法將61例急性期精神分裂癥患者在基線時和入組后8周各進行1次神經心理成套測驗，比較藥物治療前后認知功能變化。結果神經認知評定表中定步調聽覺連續加法測驗(NP17B)嘗試數、正確數，WAIS-Ⅲ符號搜索正確數目和總分，WAIS-Ⅲ空間廣度測驗中的空間廣度順行，HVLT中的假陽性數，PSP量表的社會中有益的活動、個人和社會關系、自我照料、擾亂及攻擊行為和總分在患者基線時和入組后8周的評分比較均有顯著性差異(P＜0.05)。結論齊拉西酮能改善急性期精神分裂癥認知功能。

精神分裂癥齊拉西酮認知功能

精神分裂癥在精神科是一種常見的精神障礙，認知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，主要表現在記憶、注意、知覺和執行功能等領域的異常。國內有關齊拉西酮對認知功能的影響目前研究較少。本研究通過對急性期精神分裂癥患者治療前后認知功能變化的評估，探討齊拉西酮對急性精神分裂癥認知功能的改善作用。

1 對象和方法

1.1 對象為2009年4月～2011年7月上海市精神衛生中心住院精神分裂癥患者。共入組61例，其中男性30例，女31例;平均年齡為(28.74±8.62)歲;總病程為(14.09±12.21)個月;大學文化程度24例，高中文化程度28例，初中文化程度9例;未婚29例，已婚26例，離婚6例;就業28例，學生19例，無業14例。入組標準:年齡在16～45歲;符合美國精神疾病診斷與統計手冊第4版(DSM-IV)診斷標準，確診為精神分裂癥的患者;陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總評分大于70分;性別不限;征得患者和監護人的知情同意，并簽署知情同意書。排除標準:腦器質性疾病或其他有臨床意義的軀體并發疾病;頭部外傷史，意識喪失超過1 h或明顯智力低下;當前(3個月內)有酒精和藥物濫用或有既往依賴史;有使用抗精神病藥物的禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法全部病例經2周藥物清洗期后納入研究，共治療8周。試驗采取自身對照研究。研究入組患者服用齊拉西酮，起始劑量1次20 mg，1日2次，餐時口服。視病情可逐漸增加到1次80 mg，1日2次。為了確保最低有效劑量，在調整劑量前應仔細觀察患者用藥后的反應。劑量調整間隔一般應不少于2 d，因為口服本品在1～3 d內血藥濃度達到穩定狀態，療程均為8周。合并用藥規定:不允許合并任何抗精神病藥物、抗抑郁劑或心境穩定劑。對于有睡眠障礙的患者，可短時間使用苯二氮類藥物、唑吡坦和佐匹克隆，時間不超過1周。可合并鹽酸苯海索片改善錐體外系副作用。治療軀體疾病的藥物可合并使用。

1.2.2 測評工具(1)定步調聽覺連續加法測驗(Paced Auditory Seria Addition Task，PASAT):該測驗可有效測試持續注意力、警覺性，信息處理速度以及工作記憶。在測驗中用音頻軟件播放一連串隨機數字，要求被試把聽到的相鄰的兩個數字相加，數字呈現的時間間隔為2.4 s，其得分包括被試的嘗試數和正確數，最高分為49分。(2)WAIS-Ⅲ符號搜索(Symbol SearchTest):測量心理運動速度、集中注意能力和判斷能力。記錄120 s內判斷正確的題目數，得分越高能力越好。(3)WMS-Ⅲ空間廣度測驗(Spatial Span subtest of Wechsler Memory Scale-Ⅲ):該測驗能有效地測試信息處理速度以及工作記憶。得分包括順行空間廣度得分、逆行空間廣度得分和總分，得分越高能力越好。(4)Stroop色詞測驗(Stroop Color and Word Test，CWT):該測驗主要測查知覺轉換能力、選擇性注意和抑制習慣性反應模式的能力，對執行功能中的心理控制和反應的可塑性較敏感，主要反映左額葉功能。以45 s內完成的單詞總數、顏色總數和色、詞總數作為客觀化指標，完成數越多功能越好。(5)數字符號編碼(Digit Symbol-Coding):主要測量心理運動速度、集中注意和書寫運動能力。記錄120 s內正確完成數字-字數的個數，總數越多信息處理的能力越好。(6)霍普金斯詞語學習測驗(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT):用來測試學習和即刻回憶詞語信息的能力、保持的能力、再認的能力以及延遲后再認的能力。最后得到即刻回憶數、延遲回憶數、回憶總數、再認回憶數、真陽性數和假陽性數，回憶單詞數越多記憶功能越好。(7)個人與社會表現量表(PSP):主要評定患者的社會功能。

1.2.3 測評方法由上海市精神衛生中心兩名主治醫師進行量表評定，一致性試驗Kappa值為0.87，神經認知評定在基線和8周末各評定1次。

1.2.4 統計學分析采用SPSS13.0統計軟件包進行統計學分析，對于不同時間點的計量資料使用重復測量方差分析。

2 結果

2.1 隨訪結果61例患者隨訪至治療后第8周末，共有6例患者脫落，其中因研究依從性差致脫落4例，因早期出現焦慮而脫落1例，因沖動而改變治療方案致脫落1例。完成治療的55例中有6例合并使用安坦，2例合并使用心得安，8例合并使用苯二氮類藥物，如阿普唑侖、氯硝安定、勞拉西泮，另有3例合并使用曲唑酮，2例合并使用佐匹克隆。

2.2 認知功能變化患者經8周齊拉西酮治療后神經認知功能大多有明顯改善，神經認知評定表中定步調聽覺連續加法測驗嘗試數、正確數，W AIS-III符號搜索正確數目和總分，W AIS-Ⅲ空間廣度測驗中的空間廣度順行，HVLT中的假陽性數，PSP量表的社會中有益的活動、個人和社會關系、自我照料、擾亂及攻擊行為和總分在患者基線時和入組后8周的評分比較均有顯著性差異(P＜0.05)。見表1。

表155 例急性期精神分裂癥患者基線和8周末認知功能比較(x±s)

3 討論

精神分裂癥的認知功能障礙目前已經得到公認，被認為是其核心癥狀之一，非常常見，發生率約為85%，可表現為智力的損害、學習與記憶功能的損害、注意缺損、運動協調性的損害及言語功能的損害等［1］。由于認知功能缺陷對生活質量有負性影響，損害日常生活的許多方面，如損害患者的職業和社會功能，不利于康復，使患者的自知力缺乏，服從醫囑能力下降，服藥依從性下降，對自傷行為和攻擊行為的控制能力下降，基本生活技能下降，患者的態度和行為變得“固執”，難以改變其行為以應付危機和解決問題，故其嚴重影響患者社會功能康復和疾病的預后，也是造成治療抵抗或難治性的特征之一，日益受到人們的重視。有關精神分裂癥認知功能缺損的研究主要集中在其影響因素、發病機制及治療上，各種研究證實認知缺陷的發生要早于精神病性癥狀的出現，或至少伴隨著首次精神病性障礙的發生，在嚴重程度上可保持較長時期的相對穩定而不出現顯著的退化［2～4］。對于精神分裂癥的認知功能影響因素，目前意見不一，多數研究認為精神分裂癥的認知障礙是獨立于其陽性、陰性癥狀之外的一組原發性癥狀，有部分資料支持認知缺損與陰性癥狀有關，并推測兩者可能有潛在的腦損害基礎，但也有研究認為其可能還受到陽性癥狀、安坦及安定藥量的影響［5，6］。其發病機制可能與前額葉多巴胺(DA)功能下降有關，病理基礎是前額葉-紋狀體-丘腦-顳葉(額顳葉系統)連接功能紊亂，除了DA外，可能還有去甲腎上腺能、5-HT能、乙酰膽堿能、GABA能和谷氨酸能神經元的參與。而針對精神分裂癥認知功能損害的治療手段目前大致可分為兩大類:(1)抗精神病藥物治療;(2)社會心理方面的介入。

有關精神分裂癥的認知缺損的藥物治療，一般認為非經典抗精神病藥優于傳統抗精神病藥。非經典抗精神病藥盡管都有改善認知功能的作用，但不同的藥物對認知功能的某些特定方面的影響卻不同，利培酮通過阻斷5-HT2A受體而導致多巴胺脫抑制性釋放，改善認知功能，主要改善注意力、操作性記憶和執行功能，但對言語學習和記憶效應則未得到一致結果［7，8］。阿立哌唑系新一代的非經典抗精神病藥，其特點是對多巴胺D2、D3、5-HT1A及5-HT2A受體親和力較高，既可上調多巴胺功能的不足，又可下調多巴胺功能的亢進，是一種多巴胺系統穩定劑，故可改善因前額葉多巴胺(DA)功能下降而導致的認知功能缺損。國外研究發現阿立哌唑能改善患者的工作性記憶，但不改善解決問題的能力［9］。齊拉西酮在我國是繼氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平和阿立哌唑后，第6個上市的非典型抗精神病藥物，它是一種具有獨特性質的選擇性單胺能阻斷劑，對5-HT2A的親和性遠高于奧氮平、喹硫平以及氯氮平，對D2受體的親和性高于奧氮平、喹硫平以及氯氮平，另外齊拉西酮對5-HT2C、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D也有很高的親和性。齊拉西酮能與α1腎上腺素受體結合，并且與H1組胺受體有微弱的親和性，不與毒蕈堿受體(M1)結合。齊拉西酮的作用部位除了中樞邊緣系統以外還有前額葉，前額葉主要阻斷5-HT2受體，解除了5-HT2對DA的抑制作用，調節前額葉DA使其恢復正常，從而達到治療陰性癥狀和改善認知功能的目的。國外有研究發現齊拉西酮明顯改善精神分裂癥的認知功能，而且其改善獨立于其他癥狀改善之外［10］。另有研究發現患者由傳統抗精神病藥利培酮及奧氮平換為齊拉西酮治療后，認知功能明顯改善，提示齊拉西酮比這些藥物在認知功能改善上更有效［11］。而目前國內有關齊拉西酮對認知功能影響的研究較少。國內孫平等［12］在對首發精神分裂癥患者使用齊拉西酮改善認知功能的研究中發現齊拉西酮能改善患者WAISR言語量表、操作量表、全量表和WMS記憶商數及WCST正確數。高粉霞等［13］在一項為期12周的比較齊拉西酮和奮乃靜對首發精神分裂癥患者認知功能的影響研究中發現治療后第12周末，齊拉西酮組對Stroop C、數字廣度測驗一順背、即刻再認和延遲再認無明顯改善。

本研究發現使用齊拉西酮治療后急性期精神分裂癥患者大部分認知功能得到改善。其中，視覺空間記憶、注意力、信息處理速度、抽象概括、工作記憶、使用反饋和認知轉換能力的改善最為顯著。齊拉西酮對患者的社會功能亦有改善，患者經治療8周后PSP總分平均僅達到72.73分，提示患者仍有輕微的困難，但與基線(PSP總分平均38.93分)相比變化明顯。

從8周的齊拉西酮單藥治療看，齊拉西酮可以在一定程度上改善患者的認知功能，這與國內外的研究結果類似［14～16］。本研究結果反應詞語和空間廣度工作記憶的HVLT和WMS-Ⅲ空間廣度測驗的部分得分改善不顯著。既往使用同樣工具進行的研究中［17，18］，奧氮平、利培酮、阿立哌唑等對精神分裂癥患者的工作記憶的影響同樣不明顯。Stroop色詞測驗中的單詞總數、顏色總數、色、詞總數和數字符號編碼總分患者基線和治療后第8周末評分比較未發現明顯變化，這不排除與患者治療時間相對較短有關，有待進一步隨訪觀察。

本研究的局限:(1)未設立對照組，未能分析齊拉西酮與其他抗精神病藥物的差異。(2)未進行嚴格的藥物清洗，治療中合并有其他治療不良反應的藥物，可能對結果有影響。

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Effect of ziprasidone on cognitive function of patients with acute schizophrenia．

YANG Chengqing，ZHU Yuhua，FANYimin． Shanghai Mental Health Center，Shanghai 200030，China

ObjectiveTo evaluate the effect of ziprasidone on cognitive function in patients with acute schizophrenia.Methods61 patients with acute schizophrenia were assessed with neuropsychological test battery at baseline and at the end ofthe 8-week treatment of ziprasidone.ResultsThe results of neuropsychological test at the end of the treatment were significantlydifferent from those at baseline，which included the number of attempts and the number of correct response in Paced AuditorySeria Addition Task，number of correct search and total score of Symbol Search Test in Wechsler Memory Scale-Ⅲ( WAIS-Ⅲ) ，anterograde spatial span in WAIS-Ⅲ，number of false positive in Hopkins Verbal Learning Test，total score of Personal andSocial Performance scale ( PSP) and the factor scores of helpful social activity，social interaction，self care，disturbance andaggressive behavior ( P ＜ 0. 05 ) .ConclusionZiprasidone can improve the cognitive impairment in patients with acuteschizophrenia.

Schizophrenia Ziprasidone Cognitive function

R749.3

A

1009-7201(2014)-01-0020-04

10.3969/j.issn.1009-7201.2014.01.006

2013-08-11)

(

2013-08-29)

書訊

200030，上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心

朱玉華，E-mail:zhyxh@263.net

喻東山等主編《精神病癥狀學》一書，由江蘇科學技術出版社于2014年3月底出版，定價38元(免郵資)，40余萬字，500多頁，與沈漁邨精神病學(第五版)精神病癥狀學的術語接軌，分為常用精神病癥狀學、次常用精神病癥狀學、不常用精神病癥狀學、精神癥狀的病因和治療4篇，由易到難，由淺入深，適合于新、老精神科醫師、司法精神科醫師、心理科醫師、心理咨詢師閱讀，可供有興趣的精神病家屬參閱。匯款地址:210029江蘇省南京市廣州路264號南京腦科醫院喻東山收，附信注明:癥狀學，幾本。預訂或訂購者務必注明你的郵編、詳細收件地址、姓名和手機號。