胞磷膽堿注射液不良反應104例文獻分析

田自有 滕 俊 王茹稼 陳賽貞 徐利君 林利芬

浙江省臺州市中心醫院藥劑科 臺州 318000

胞磷膽堿注射液不良反應104例文獻分析

田自有 滕 俊 王茹稼 陳賽貞 徐利君 林利芬

浙江省臺州市中心醫院藥劑科 臺州 318000

胞磷膽堿；注射液；藥品不良反應；過敏反應

胞磷膽堿為卵磷脂合成的主要輔酶，能改善腦細胞代謝，改善意識狀態及促進大腦功能恢復，并能降低腦血管阻力，增加腦血流量。主要用于顱腦外傷、腦動脈硬化癥、腦手術后意識障礙及卒中后遺癥等。筆者對國內胞磷膽堿注射液不良反應（ADR）報道進行文獻分析，為胞磷膽堿注射液的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索CNKI、VIP、萬方數據庫。時間范圍：1987年1月—2013年7月，以“胞磷膽堿”或“胞二磷膽堿”單獨作為關鍵詞，或聯合“哮喘”、“過敏”、“不良反應”之一作為關鍵詞。檢索到的文獻剔除重復報道病例、綜述、藥品不良反應匯總分析。最終得到胞磷膽堿注射液ADR病例報告81篇計104例。統計文獻發表年限、患者的性別、年齡、原發疾病、過敏史、給藥劑量與途徑、發生ADR的時間、臨床表現與轉歸，結合文獻進行胞磷膽堿注射液ADR相關因素、發病機制和安全用藥的討論。

2 結 果

2.1病例資料及報道年限情況 根據以上方法，共獲得符合要求文獻81篇，個案報道104例。關聯性評價結果顯示，所引發的104例不良反應與胞磷膽堿注射液的關聯性分級“可能”為6例，“很可能”為73例，“肯定”為25例。104例胞磷膽堿注射液ADR報道中，2007年以前報道的不良反應以精神異常、癲癇為主；2007年以后報道的不良反應以支氣管哮喘、過敏性休克、皮疹、寒戰及高熱為主。

2.2年齡和性別分布 104例ADR中，男57例（54.81%），女47例（45.19%），年齡6～83歲[1-2]，年齡集中在41～80歲。具體年齡與性別分布見表1。

表1 104例ADR患者年齡與性別分布情況

2.3過敏史 無藥物過敏史35例（33.65%），過敏史不詳60例（57.69%），有過敏史9例（8.65%），其中有胞磷膽堿過敏史3例，青霉素過敏5例，丹參注射液過敏史2例，雙黃連針、刺五加注射液過敏各1例。其中3例對2種藥物過敏。

2.4ADR累及系統/器官及臨床表現 全身性損害、中樞及外周神經系統損害、呼吸系統、皮膚及附件疾病例數較多，分別占總例數的44.23%、21.15%、16.35% 和13.46%。其中，全身性損害主要以過敏性休克為主，臨床表現為血壓下降、胸悶、心悸、面色蒼白等。中樞及外周神經系統損害主要以精神異常為主，臨床表現為異常興奮、煩躁不安、胡言亂語、定向力障礙等。呼吸系統損害主要是哮喘，主要臨床表現為神志模糊、呼吸困難、雙肺廣泛哮鳴音等。見表2。

表2 104例ADR累及系統-器官

2.5給藥途徑、劑量及溶媒 104例中除1例靜脈注射[3]和1例肌肉注射[4]給藥外，余均以靜脈滴注方式給藥，82例為0.25～0.5g，1天1次，15例0.75g，1天1次，2例1.0g，1天1次[5-6]，1.25g，1天1次和2.25g，1天1次給藥各1例[7-8]。1例沒有標明劑量。

以0.9%氯化鈉注射液100mL為溶媒配制8例，0.9%氯化鈉注射液250～500mL為溶媒配制18例。以10%葡萄糖注射液250～500mL配制14例，5%葡萄糖注射液250～500mL配制37例，5%葡萄糖注射液100mL和200mL配置各1例，5%葡萄糖生理鹽水250mL配置3例。706代血漿500mL配置2例，低分子右旋糖酐液500mL配置1例。溶媒不確定19例。

2.6ADR發生時間及轉歸 全身性損害、皮膚及附件、呼吸系統不良反應發生時間集中在30min以內，中樞及外周神經系統不良反應發生時間集中在1～30天，多為非首次用藥。2例泌尿系統不良反應發生在輸液結束后。見表3。104例ADR發生死亡1例，其余轉為良好。

2.7聯合用藥與原發病 104例中，單獨用藥致全身性損害23例、中樞及外周神經系統損害10例、呼吸系統損害12例、皮膚及附件4例；聯合用藥中，同瓶補液中加入的藥物主要是維生素C、維腦路通。存在直接續接上組補液情況所用藥物主要有復方丹參、低分子右旋糖苷、維腦路通等。原發病主要是腦梗塞（36.54%）、腦動脈硬化（10.58%）、頭暈（16.35%）、頭部外傷（11.54%）。

表3 104例ADR發生時間分布例

3 討 論

3.1胞磷膽堿注射液所致ADR與性別年齡的關系

由文獻分析，胞磷膽堿注射液ADR以老年患者居多，集中于41～80歲，性別差別不大。胞磷膽堿注射液所引發的過敏性休克、支氣管哮喘大多數發生在用藥過程中，其中用藥前30min屬于高發時段，經及時救治，轉歸往往較好。

3.2過敏史 104例中僅44例提供過敏史情況，既往藥物食物過敏史對臨床用藥非常重要，能夠提示患者對藥物食物過敏情況，以及是否存在過敏性體質因素。醫師往往認為該藥物安全性較高，忽略了詢問過敏史，從而增加了用藥的風險。

3.3給藥劑量、溶媒及聯合用藥 胞磷膽堿注射液說明書推薦單次用藥劑量為0.25～0.5g，用5%～10%的葡萄糖稀釋，緩慢滴注；肌注0.1～0.3g；單純靜脈注射0.1～0.2g。104例中19例超出說明書的劑量。有文獻報道大劑量胞磷膽堿注射液治療腦梗死優于常規劑量[9]。臨床醫生在選擇劑量時應根據說明書及病情合理選擇。根據文獻報道[10-11]，胞磷膽堿在10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、生理鹽水中體外穩定性好，因此以氯化鈉注射液作為溶媒與ADR發生關系不大，但是醫生應遵守說明書進行配伍使用。研究[12]表明，胞磷膽堿注射液與維腦路通配伍在4h內使用體外是穩定的。為減少ADR發生，臨床上在使用時還是應盡量避免與其他藥物在同一輸液中使用。

3.4胞磷膽堿注射液引起ADR的機制及處理措施①過敏性休克：致敏機制[13]可能是胞磷膽堿作為一種過敏原物質與體內的組織胺、肥大細胞、嗜堿性粒細胞上IgE抗體結合，使之釋放組織胺、激肽、5-羥色胺等具有藥理活性的介質，從而導致I型變態反應發生，并可繼發藥物性肝損害[14]。醫生應警惕胞磷膽堿注射液引起過敏性休克的嚴重不良反應，應按常用劑量給藥，從小劑量開始，控制給藥速度，一旦發生過敏性休克，給予吸氧、肌注腎上腺素0.5～1mg、靜脈推注地塞米松10～20mg等治療措施[15-16]，將損害減少到最低程度。并囑咐患者在用藥過程中出現不適癥狀時要及時報告，以免耽誤搶救時機。有1例過敏性休克不良反應就是因沒有得到及時救治而致導致死亡[17]。②精神異常：發病機制[18]尚不完全明確，可能由于老年患者腦動脈硬化造成慢性腦缺氧狀態，使皮質下核團包括膽堿能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能及網狀投射系統的功能異常及大腦皮質神經生化改變所致。胞磷膽堿改善腦循環、增加血氧含量，促進腦神經細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，增強上行網狀結構激動系統，在短時間內神經遞質含量迅速提高，使大腦皮層處于過度興奮狀態[19]。有長期大量飲酒史及受過精神刺激的患者，應用胞磷膽堿宜慎重，應從小劑量開始，并密切注意觀察，若出現精神異常癥狀應立即停藥，一般可自行緩解，若比較嚴重可肌注安定鎮靜。③哮喘：發病機制[20-24]可能是由于其引起肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放生物活性物質，如組胺、白三烯和前列腺素等，短時間內使氣道上皮損傷，介導免疫反應，誘導氣道高反應，最終導致氣道狹窄及支氣管收縮。根據病情選擇面罩吸氧、氣管插管、心電監護等，并予地塞米松10～20mg靜推，氨茶堿及納洛酮等對癥治療[25-26]。

胞磷膽堿在臨床應用廣泛，2007年以前，其所致的過敏性休克、精神異樣、皮疹不良反應已被報道[27-28]，醫務工作人員已有所防范。但2007年以后，胞磷膽堿所致支氣管哮喘的報道明顯增加，臨床醫生對胞磷膽堿注射液引起的支氣管哮喘缺乏重視。因此，用藥過程中需嚴格掌握適應證，遵照說明書推薦用法用量合理使用，避免其ADR發生；首次用藥時應采用低劑量，慢速滴注；同時應加強有過敏史、長期大量飲酒患者的監護。用藥過程中，特別是用藥前30min應給予重點關注。

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2013-07-15