華法林與中藥相互作用的用藥監護

葉佐武 石佳娜 王小軍 浙江省立同德醫院藥劑科 杭州 310012

華法林與中藥相互作用的用藥監護

葉佐武 石佳娜 王小軍 浙江省立同德醫院藥劑科 杭州 310012

藥學監護；華法林；中藥；相互作用

華法林為雙香豆素類中效抗凝劑。其作用機制為競爭性對抗維生素K作用，抑制肝細胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導的血小板聚集反應的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。用于治療血栓栓塞性疾病；治療手術后或創傷后的靜脈血栓形成，并可作心肌梗塞的輔助用藥；對曾有血栓栓塞病患者及有術后血栓并發癥危險者，可予預防性用藥。華法林個體差異大，過量易導致各種出血，而過低則達不到治療效果，因此需要注意監測華法林國際標準化比率（INR）。華法林導致的早期出血表現有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、傷口出血，月經量過多等。現對服用華法林期間聯合使用中草藥方劑，致使嚴重出血不良反應1例分析。報道如下。

1 病例介紹

1.1一般資料 患者，女，61歲，農民，身高155cm，體質量45kg。患者4年前于因頭暈跌倒后1h后出現胸悶，伴呼吸困難，偶有咳嗽，無咳痰，無胸痛，遂至當地醫院就診，診斷為“右心衰”（具體診治經過不詳），治療后好轉。4年來癥狀偶有發作，與活動或與季節無明顯關系，未予治療。半年前感冒后再發胸悶，出現雙下肢浮腫，未予重視，期間癥狀加重，曾于2個月前住院治療，查心超示“肺動脈高壓、三尖瓣重度返流”，腹部彩超示肝淤血；心電圖示：房撲，電軸右偏；診斷：肺動脈高壓、房撲、右心衰。予吸氧、速尿、螺內酯利尿、地高辛強心、華法林抗凝、曲美他嗪營養心肌等治療后好轉。5天前患者自服草藥（具體不詳）后患者嘴唇紫紺，皮膚黃染，雙下肢水腫，伴疼痛，程度較劇，性質不詳，不能走路，胸悶氣促，否認胸痛、否認頭暈頭痛等不適，之后繼續服用草藥3天，水腫疼痛加重，于2012年11月2日收治入院。入院診斷：①原發性肺動脈高壓，心房撲動，心功能Ⅲ級；②雙下肢腫疼痛待查：栓塞？感染？；③貧血原因待查。

既往體一般，否認高血壓、糖尿病等疾病史，否認明顯的食、藥物過敏史。

1.2華法林藥學監護 入院后國際標準化比值（INR）變化見圖1。查凝血酶原時間（PT）140.7s，大便隱血（+），血紅蛋白58g/L，查體發現右側腹股溝有3cm×4cm血腫1個，左側腹股溝有6cm×7cm血腫1個，周圍均有散在淤青。左臀部有一個直徑約5cm淤青。

圖1 住院期間患者INR變化

臨床藥師懷疑為華法林[1-2]引起的不良反應，立即停用華法林，監測INR、大便隱血，當INR范圍9.0以上時，肌注維生素K1 5mg，鑒于患者出血風險較高，必要時輸注凝血因子[3]。血液科會診后，主管醫師根據會診意見和臨床藥師建議，醫囑開具維生素K1，并輸入新鮮血漿。

1.3藥物不良反應因素分析 經中藥師辨認，草藥方中有丹參、冬瓜皮、豬苓、土茯苓等中藥，研究表明[4-5]，丹參能增加華法林的血藥濃度，改變藥代動力學參數，從而延長凝血時間，導致出血。患者肝淤血癥狀明顯，肝功能損傷，導致凝血因子合成受損而使華法林效應增強，更易引起出血。經治療，患者腹溝股及臀部血腫消失，且瘀斑面積減少，監測INR 4.90，凝血酶原時間52.3s。出院15天臨床藥師電話回訪患者瘀斑消失，未有牙齦出血、大便變黑、腹部疼痛等癥狀。

2 討論

中草藥與華法林聯用可能發生一定的或潛在的相互作用，增強或減弱華法林的抗凝作用，加重出血的危險性或顯著增加血栓栓塞性并發癥的發生。中藥與華法林聯用時需要注意監測INR，與能增強抗凝作用的中藥制劑與華法林聯用時需要降低華法林的劑量，應注意INR的變化，必要時降低華法林的劑量，或減少甚至停用中藥制劑。

2.1增加抗凝作用的中草藥 該類藥物與華法林聯用可使PT和INR值增加，原因可能與以下兩方面有關：①藥效學作用，所合用中藥有拮抗VitK的作用，或抑制腸道細菌產生VitK，使VitK吸收減少而影響凝血酶原合成而增強華法林的作用；或合用藥物干擾了血小板功能，合用藥物中具有抗血小板作用的物質，導致華法林抗凝作用增強，從而導致嚴重出血；②合用藥物影響了華法林的吸收、分布和代謝。華法林通過消化道吸收進入循環系統發揮作用，凡是可影響其吸收的藥物均可能影響華法林的作用；華法林自身有很高的蛋白結合率，如果與同樣有很高蛋白結合率的藥物一起使用，可置換出與血漿蛋白結合的華法林，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強；代謝方面，S-華法林主要是由CYP2C9催化成無活性的7-羥基產物，R-華法林部分由CYP1A2代謝成6，8-羥基產物，另一部分由CYP3A4代謝成10-羥基產物，因而影響這些酶的底物可影響華法林的作用，特別是影響CYP2C9的藥物更具有臨床意義，CYP2C9同工酶的底物及誘導劑都可減慢華法林代謝，增強抗凝作用。

2.1.1丹參及其制劑 對于丹參和華法林之間的交互作用機制目前尚不清楚，曾有文獻報道[6]丹參有抑制血小板聚集的作用，可能與華法林發生協同作用。

2.1.2銀杏制劑 可通過抑制血小板激活因子，使血小板聚集減少，與華法林聯用增加出血的危險性。有報道[7]加用銀杏葉或蒺藜制劑后明顯增強華法林的抗凝強度導致發生出血并發癥的。

2.1.3當歸與華法林相互作用的機制 植物化學分析表明當歸中含有許多香豆素衍生物和活性成分，從而產生抗凝和抗心律失常作用。當歸與華法或具協同作用。

2.1.4黃連、黃柏 含有的小檗堿能競爭結合血漿蛋白，使游離的華法林增加，抗凝作用增強。有報道[8]1例服用華法林患者分別合用麝香保心丸、黃連清火丸致皮下瘀斑。

2.1.5其他中草藥 大蒜、南非鉤麻、番木瓜、小白菊、生姜、甘草、紫苜蓿、茴芹、旱芹、母菊、川芎、紅花、桃仁、益母草、姜黃、莪術、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荊三棱、雞血藤、赤芍、王不留行等。

2.2減弱其抗凝作用的中草藥

2.2.1人參、西洋參 人參和西洋參減弱華法林抗凝作用的機制可能是其含有的多種人參皂苷，可誘導肝臟的CYP酶系統而增加華法林的代謝。

2.2.2其他中草藥 茶葉、貫葉、連翹、寧夏枸杞、地榆、蒲黃、血余炭、藕節、小薊、側柏、龍牙草、仙鶴草、棕櫚、茜草、苧麻、白茅根、視角、刺兒菜等。

2.3食物與華法林相互作用 ①具有增加抗凝作用的食物：大蒜、芒果、木瓜、生姜、葡萄柚汁、魚油、核桃仁等；②具有減弱其抗凝作用的食物：富含維生素K的食物：酸奶酪、豬肝、蛋黃、豆類、胡蘿卜、西紅柿、紅花油、大豆油、海藻類、綠葉蔬菜（菠菜、油菜、生菜、包心菜）及梨、蘋果、桃、桔子等。綠葉蔬菜富含維生素K，每100g蔬菜中維生素K含量為：菠菜380mg，深綠葉生菜315mg，包心菜145mg。

［1］朱丹，李雪麗，黃秀蘭,等.華法林臨床應用及出血不良反應介紹［J］.中國藥物警戒，2009，6（12）：737.

［2］裘一敏.口服華法林并發出血的護理［J］.浙江中西醫結合雜志，2011，21（9）：670.

［3］鄭策，李錦，毛璐，等.藥物相互作用致華法林抗凝作用增強引起出血的病例分析［J］.中國藥物應用與監測，2011，8（6）：356-357.

［4］韓貴俊，湯素芹.華法林和中藥丹參、人參等的交互作用的研究進展［J］.中國自然醫學雜志，2007，9（5）：453.

［5］謝紅娟，付海英，朱彩鳳，等.丹參注射液對大鼠體內穩態華法林藥動學和藥效學參數的影響［J］.醫藥導報，2009，28（1）：37.

［6］王晉，馬成禹.丹參粉針劑與丹參注射液加速穩定性及血小板聚集功能的研究［J］.中國藥學雜志，1996，31：730-732.

［7］唐關敏.銀杏葉及蒺藜制劑對華法林抗凝作用的影響［J］.浙江醫學，2007，29（8）：868.

［8］耿同超.華法林分別合用麝香保心丸黃連清火丸致皮下瘀斑1例［J］.不良反應，2004，2（4）：62.

2013-09-15

浙江省中西醫結合學會臨床藥學科研專項（No.2012LY014）