食欲素A與慢性阻塞性肺疾病患者呼吸中樞驅動的相關性研究

秦 勇 李 峰 趙 恬

食欲素A與慢性阻塞性肺疾病患者呼吸中樞驅動的相關性研究

秦 勇1李 峰1趙 恬2△

目的 探討食欲素A水平與慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者呼吸中樞驅動之間的關系。方法收集30例穩定期COPD患者為COPD組，以20例健康體檢者為健康對照組。記錄所有受試者體質指數（BMI）、年齡、COPD組患者吸煙史。測定血漿食欲素A水平，并于采血當天上午測定肺功能，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC、最大呼氣壓（MEP）、最大吸氣壓（MIP）、口腔閉合壓（P0.1）。結果COPD組患者血漿食欲素A水平（1.87±0.43）ng/L高于健康對照組（1.49±0.19）ng/L（t=3.665，P＜0.01）。COPD組患者血漿食欲素A與FEV1呈負相關（r=-0.389，P＜0.05），與P0.1呈正相關（r=0.728，P＜0.01），與年齡、BMI、MEP、MIP均無相關性（均P＞0.05）。結論COPD患者血漿食欲素A水平升高，其原因可能與吸煙和高碳酸血癥有關，且食欲素A可能參與COPD呼吸中樞驅動的調節。

肺疾病,慢性阻塞性；呼吸功能試驗；呼吸中樞；食欲素A

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有氣流受限特征的疾病，隨著患者呼吸肌肌力下降，負擔增加，呼吸中樞驅動代償性增加。研究表明COPD患者呼吸中樞驅動水平高于健康人群，且與疾病的嚴重程度正相關[1]，但其神經分子機制尚不清楚。有研究表明下丘腦合成的一種神經多肽——食欲素（orexin）具有呼吸調節作用[2]。本研究旨在探討食欲素A水平與COPD患者呼吸中樞驅動之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2010年9月—2011年9月在我院門診和住院的穩定期COPD患者30例為COPD組。同期我院健康體檢者20例為健康對照組。納入標準：COPD診斷符合中華醫學會呼吸病學分會制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007修訂版），病情穩定至少4周及以上。穩定期指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩定或癥狀輕微。排除標準：營養不良或肥胖者；正在接受全身激素及營養支持治療者；睡眠呼吸障礙、腫瘤、結締組織病、心力衰竭、肝或腎功能障礙、糖尿病等疾病者。健康對照組為無吸煙史的健康體檢者，經病史、查體及輔助檢查，排除糖尿病，心、腦、肺、腎及肝臟等器官的器質性病變，近2個月內無全身感染史。

1.2 方法

1.2.1 受試者一般狀況 記錄所有受試者年齡、身高、體質量，計算體質指數（BMI），吸煙史以及合并癥。

1.2.2 血漿食欲素A水平測定 清晨空腹肘正中靜脈采血3 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，搖勻后倒入加有抑肽酶的試管中，再次搖勻，低溫離心后，置-70℃保存以備用。采用放射免疫分析法測定食欲素A水平，所用試劑盒為美國Phoenix公司產品。

1.2.3 肺功能及呼吸肌功能測定 所有受試者均于采血當天上午測定肺功能（美國麥加菲公司肺功能儀）。主要測定指標為第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC，以及最大呼氣壓（MEP）、最大吸氣壓（MIP）、口腔閉合壓（P0.1）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件包進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；兩變量關聯性分析用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般情況及血漿食欲素水平比較 2組性別、年齡、BMI差異均無統計學意義（P＞0.05）。COPD組食欲素A水平、P0.1高于健康對照組，而FEV1、MEP、MIP等指標低于健康對照組（均P＜0.01），見表1。

Tab.1 Comparison of general condition and plasma orexin A level between two groups表1 2組一般情況及血漿食欲素A水平比較

2.2 血漿食欲素A水平與各參數相關性分析 結果顯示健康對照組血漿食欲素A水平與年齡、BMI、FEV1、MEP、MIP、P0.1均無相關性（r分別為-0.125、0.118、0.206、0.002、-0.062、0.216，均P＞0.05）。COPD組患者血漿食欲素A水平與FEV1呈負相關（r=-0.389，P＜0.05），與P0.1呈正相關（r=0.728，P＜0.01），與年齡、BMI、MEP、MIP均無相關性（r分別為-0.025、0.183、-0.258、0.026，均P＞0.05）。

3 討論

3.1 食欲素A對COPD患者呼吸中樞的調節作用及機制 食欲素是由下丘腦神經元合成和分泌的一種小分子神經多肽，具有廣泛的生理作用，對能量代謝、睡眠-覺醒周期、循環系統、自主神經系統、生長發育等均有不同程度的影響。近年來發現食欲素還有呼吸調節作用。研究顯示，作為調節呼吸的重要區域的脊髓前包欽格復合體（PBC）和膈神經支配的膈運動神經元中存在含食欲素的神經纖維和食欲素受體[3]。在神經鞘內注射食欲素A后呼吸中樞驅動增加，包括膈神經振幅增加、頻率下降，分鐘通氣量增加，呼氣時間延長，吸氣時間縮短[4]。此外，食欲素基因敲除小鼠呼吸頻率和潮氣量下降[5]，表明食欲素對呼吸有調節作用。COPD模型小鼠體內食欲素A及受體的含量相同且均明顯高于正常對照組，同時COPD模型小鼠的呼吸中樞興奮性及對食欲素的敏感性也相應增高[6]，因此推測食欲素可能在COPD呼吸中樞興奮中起重要作用。本研究結果顯示：COPD患者血漿食欲素A水平高于健康對照組，且與FEV1呈負相關，提示食欲素A的水平與COPD的臨床嚴重程度相關。P0.1指在氣道阻斷的情況下吸氣0.1秒產生的口腔壓力變化，是反映呼吸中樞驅動的最常用指標，患者血漿食欲素A水平與P0.1呈正相關，表明食欲素對呼吸中樞驅動可能存在調節作用，與文獻報道一致。

3.2 COPD患者食欲素A水平升高的機制 Williams 等[7]發現食欲素神經元細胞的興奮性是隨體內CO2濃度和酸堿度的變化而變化的，內環境pH值越低，食欲素神經元的興奮性越高，產生的食欲素也就越多。COPD患者由于氣流受限，通氣功能障礙，體內CO2潴留，使CO2濃度偏高，內環境pH值偏低，導致食欲素產生增加，血漿水平升高。此外也可能與吸煙有關。Kane等[8]發現長期慢性尼古丁的攝入可以上調大鼠腦組織內食欲素前體以及食欲素受體mRNA的表達。

3.3 不足與展望 由于COPD患者多伴有營養不良，營養狀況對食欲素的影響也須考慮。本研究中并未發現營養狀況相關指標BMI與食欲素水平有關，與Matsumura等[9-10]研究不一致。鑒于食欲素A是近年來新興研究的一種神經肽，目前國內外對COPD與食欲素A關系的臨床研究較少，而且試驗條件以及入組分組標準不同，試驗方法迥異，因而其試驗結果尚待進一步證實。此外，由于研究較早，患者納入依據為《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007修訂版），目前《指南》已經多次修訂，但總體來講各次修訂中的COPD診斷標準基本無明顯變化，故對本次研究的納入標準產生的影響不大。總之，本研究結果表明COPD患者血漿食欲素A水平升高，其原因可能與吸煙和高碳酸血癥有關，食欲素A可能參與COPD呼吸中樞驅動的調節。血漿食欲素A有望作為評價COPD呼吸中樞興奮性、病情嚴重程度的一個重要生物學指標。

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（2013-10-24收稿 2014-02-26修回）

（本文編輯 李鵬）

The Relationship between Orexin A and Respiratory Drive in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

QIN Yong1,LI Feng1,ZHAO Tian2
1 Department of Respiratory Medicine,the First Division Hospital of Xinjiang Production Corps, Xinjiang Aksu 843000,China;2 Zhejiang Province Zhejiang Hospital ZHAO Tian,E-mail：zjzt2005@163.com

Obejective To explore the correlation of Orexin A and respiratory drive in chronic obstructive pulmonary disease(COPD)patients.MethodsPulmonary function was tested in 30 stable COPD patients and 20 normal healthy adults.Plasma orexin A level was measured with a radioimmunoassay kit.The correlation of Orexin A with BMI,age,BDI, FEV1,FVC,FEV1/FVC,MEP,MIP,P0.1 in COPD patients was analyzed.ResultsPlasma Orexin A levels in patients with COPD group（1.87±0.43）ng/L was higher than those in the control group（1.49±0.19）ng/L,P＜0.01.Plasma Orexin A levels in patients with COPD correlated negatively with FEV1（r=-0.389，P＜0.05），and correlated positively with P0.1（r= 0.728，P＜0.01）.ConclusionPlasma orexin A in COPD patients increased which may be caused by smoking and hypercapnia.Orexin A may play a crucial role in regulating respiratory drive in COPD patients.

pulmonary disease,chronic obstructive；respiratory function tests；respiratory center；orexin-A

R563

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.019

1新疆阿克蘇，新疆生產建設兵團第一師醫院（郵編843000）；2浙江省浙江醫院

△通訊作者 E-mail：zjzt2005@163.com