甲狀腺功能亢進患者硬骨素與骨代謝的關系

張夢媛 任 安

甲狀腺功能亢進患者硬骨素與骨代謝的關系

張夢媛 任 安△

目的 比較甲狀腺功能亢進（甲亢）患者和健康人群血清硬骨素（SOST）水平，研究甲亢患者SOST與骨代謝相關指標及骨密度（BMD）的關系。方法收集60例甲亢患者作為甲亢組，同時選取甲狀腺功能正常的30例健康體檢者作為對照組；依據BMD T值將甲亢患者分為骨密度正常組和骨量減少/骨質疏松組。肘正中靜脈采血檢測所有受試者甲狀腺功能和SOST，同時檢測甲亢患者甲狀腺相關抗體，甲狀旁腺激素（PTH）、N-MID骨鈣素（NMID）、總1型膠原氨基端延長肽（tP1NP）、β-膠原特殊序列（β-CTX）；雙能X線吸收儀（DEXA）測量橈骨、股骨頸及腰椎的BMD。結果（1）甲亢組血清SOST水平高于對照組（P＜0.01）。（2）甲亢患者中，骨量減少/骨質疏松組的SOST、N-MID、tP1NP、β-CTX、游離甲狀腺素（FT4）顯著高于骨密度正常組，PTH顯著低于骨密度正常組（P＜0.05）。（3）甲亢患者SOST與游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、β-CTX呈正相關（rs分別為0.380、0.296,P＜0.05），與PTH、橈骨全部BMD、股骨頸BMD、腰椎BMD呈負相關（rs分別為-0.485、-0.322、-0.266、-0.455，P＜0.05）。結論甲亢患者血清SOST水平升高，其可能與甲亢患者骨代謝異常的發生有關。

甲狀腺功能亢進癥；骨質疏松；骨密度；硬骨素；骨代謝

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是一種內分泌系統常見疾病，過多的甲狀腺激素可影響神經、循環、消化及骨骼等全身各個系統，其中對骨骼系統的影響可導致患者骨量減少、骨質疏松，出現骨痛及非暴力性骨折，嚴重影響患者的健康和生活質量。硬骨素（sclerostin，SOST）是新發現的一種由SOST基因編碼、骨細胞合成的蛋白質，其主要作用是抑制成骨細胞的骨形成。已有研究表明，SOST與骨代謝指標及骨密度（bone mineral density，BMD）有關，在2型糖尿病和慢性腎功能衰竭引起的骨代謝異常中發揮一定作用[1-2]，但目前對甲亢患者血清SOST水平變化的相關研究較少。本研究通過比較甲亢和甲功正常時SOST水平的差異，并分析甲亢患者SOST與骨代謝相關指標及BMD的關系，進而探討甲亢骨代謝異常的發病機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集自2013年1月—4月在安徽省立醫院內分泌科門診就診和住院的甲狀腺功能亢進患者60例，其中男22例，女38例，年齡21～46歲，平均（34±7）歲。所有入選者均符合以下診斷標準：（1）有高代謝癥狀和體征。（2）甲狀腺彌漫性腫大，伴或不伴血管雜音。（3）血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）＞6.33 pmol/L，游離甲狀腺素（free thyronine,FT4）＞23.49 pmol/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）＜4.36 mU/L。同時所有患者均為初診或甲亢未控制且近3個月未治療。排除標準：（1）疑有甲亢危象或甲亢危象前期，橋本甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎等疾病導致的甲狀腺毒癥。（2）急慢性肝腎功能不全、腫瘤、風濕系統疾病、甲狀旁腺疾病、糖尿病及其他內分泌系統疾病、長期慢性腹瀉病史。（3）長期服用糖皮質激素、鈣劑和維生素D制劑史。同時選取年齡（t=0.246）、性別（χ2=2.277）與之匹配的30例同期健康體檢者（均P＞0.05），其中男16例，女14例，年齡22～45歲，平均（35±6）歲。所選人群血常規、肝腎功能、甲狀腺功能各項指標均正常。

1.2 方法

1.2.1 分組及標準 將所有入選對象分為甲亢組和對照組。同時根據國際骨質疏松基金會（International Osteoporosis Foundation,IOF）年輕成人繼發性骨質疏松癥診斷標準，依據60例甲亢患者橈骨、股骨頸及腰椎三個部位BMD T值將甲亢組再分為骨密度正常組（橈骨全部T值＞-1，股骨頸T值＞-1，腰椎T值＞-1）和骨量減少/骨質疏松組（橈骨全部T值≤-1或股骨頸T值≤-1或腰椎T值≤-1）。

1.2.2 一般臨床資料收集 記錄所有受試者的性別、年齡，同時用常規方法測定甲亢患者的身高、體質量，計算體質量指數（BMI）。

1.2.3 實驗室標本的檢測 直接競爭免疫光化學測定法測定所有受試者血清FT3、FT4，并測定甲亢患者血清甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,ATG）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,ATA）；雙抗體夾心光化學測定法測定所有受試者血清TSH；酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定所有受試者血清SOST；放射免疫法測定甲亢患者血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）；電化學發光法測定甲亢患者血清 N-MID骨鈣素（N-MID osteocalcin,NMID）、總1型膠原氨基端延長肽（total of type 1 collagen ami-no terminal extension of the peptide,tP1NP）、β-膠原特殊序列（beta collagen special sequence，β-CTX）；雙能X線吸收儀（Dual-energy X-ray absorption,DEXA）測量甲亢患者橈骨、股骨頸及腰椎三個部位的BMD。

1.3 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，服從正態分布的計量資料用±s表示，兩組間采用t檢驗；非正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney-U秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。連續變量間的相關性采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組甲功指標及SOST水平比較 甲亢組FT3、FT4、血清SOST顯著高于對照組，TSH低于對照組（P＜0.01），見表1。

Tab.1 Comparisons of thyroid function and SOST between two groups表1 2組研究對象甲功指標及SOST比較

2.2 甲亢患者骨密度正常組與骨量減少/骨質疏松組比較 2組的性別構成、年齡、BMI、FT3、TSH、ATG、ATA差異無統計學意義（P＞0.05）。骨量減少/骨質疏松組的FT4、SOST、N-MID、tP1NP、β-CTX顯著高于骨密度正常組，PTH、橈骨全部BMD、股骨頸BMD及腰椎BMD顯著低于骨密度正常組（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

2.3 SOST與甲狀腺功能、骨代謝標志物及BMD的相關性分析 結果顯示，SOST與FT3、β-CTX呈正相關（rs分別為0.380、0.296，均P＜0.05），與PTH、橈骨全部BMD、股骨頸BMD、腰椎BMD呈負相關（rs分別為-0.485、-0.322、-0.266、-0.455，均P＜0.05），與年齡、BMI、FT4、TSH、ATG、ATA、N-MID、tP1NP無關（rs分別為-0.099、-0.013、0.228、-0.169、0.105、0.216、0.064、-0.033，均P＞0.05）。

3 討論

3.1 SOST概述 SOST是近年來發現的一種由SOST基因編碼、幾乎僅表達于骨細胞的蛋白。SOST基因敲除的小鼠BMD、骨量、骨形成指標及骨強度均顯著增加，說明SOST對骨形成具有負性調節作用[3]。SOST經骨小管到達骨表面，結合低密度脂蛋白受體相關蛋白5和6（low density lipoprotein receptor related proteins 5/6,LRP5/6）后通過抑制經典的Wnt/β連環蛋白信號途徑抑制成骨細胞的骨形成。

3.2 SOST與甲亢 研究發現，甲亢患者血清SOST水平較正常人群明顯升高，應用他巴唑治療甲狀腺功能恢復正常后，SOST水平明顯下降，考慮與甲亢時合并低PTH有關[4]。本研究顯示，甲亢組血清SOST水平明顯高于對照組，且甲亢患者骨量減少/骨質疏松組的SOST水平顯著高于骨密度正常組，血清SOST與PTH呈負相關，與上述研究結果一致；同時還發現甲亢患者SOST與FT3呈正相關，目前甲狀腺激素是否對SOST的合成產生影響尚不知曉。甲亢時常伴有PTH水平降低，在體外，PTH可通過介導依賴于cAMP的蛋白激酶A途徑直接抑制SOST的轉錄；在體內，骨細胞內持續活性PTH受體1的過度表達可引起成骨細胞凋亡減少、SOST表達抑制的骨重塑增加，故PTH低下時，通常伴有SOST水平升高。Malekar等[5]認為Wnt信號途徑的激活在誘導血管損傷中發揮重要作用，而其抑制劑SOST可阻斷或減弱上述過程。近期一項研究顯示，2型糖尿病患者血清SOST水平明顯升高[1]，可能與高血糖狀態有關[6]。甲亢患者常伴有血糖升高及胰島素抵抗，高血糖時可促使終末蛋白產物的形成，后者可介導氧化應激和細胞外信號調節激酶途徑，促進血管平滑肌細胞向成骨細胞轉分化，誘導血管鈣化[7]，SOST表達增加可阻止動脈粥樣硬化的進一步發展，減少心血管急性事件的發生。使用糖皮質激素治療的患者血清SOST水平升高，且與劑量呈正相關；骨形成標志物tP1NP水平明顯降低[8]。甲狀腺激素過多時皮質醇分泌及降解均加速，腎上腺以最大的分泌能力維持機體需要。本研究中，甲亢患者血清SOST水平升高可能與上述機制有關，但是SOST水平與tP1NP無明顯相關性，考慮存在一種逆向調節機制減輕糖皮質激素對骨的毒害作用。

Tab.2 Comparisons of clinical data between two groups of hyperthyroidism patients表2 甲亢患者骨密度正常組與骨量減少/骨質疏松組比較

3.3 甲亢與骨質疏松 甲亢時，反映骨形成及骨吸收的指標均明顯升高，提示成骨細胞和破骨細胞功能均增強，尤以破骨細胞的骨吸收明顯，進而導致骨轉換增加，BMD降低。本研究甲亢患者中，骨量減少/骨質疏松組tP1NP、β-CTX和N-MID均明顯高于骨密度正常組，與上述觀點一致。甲亢骨質疏松的具體機制目前仍不清楚，α-T3受體介導過多T3的產生對成人的骨骼具有分解作用，可增加骨轉換；TSH與其受體作用后通過抑制腫瘤壞死因子α mRNA和其蛋白質的表達，促進護骨素產生[9]，甲亢時，T3升高和TSH降低，骨轉換增加而護骨素產生不足，可能導致骨質疏松。Belsing等[10]發現甲亢患者使用抗甲狀腺藥物治療15～21個月后，BMD明顯升高，但停藥18個月后股骨頸BMD再次下降。臨床上部分患者甲亢治愈后，BMD仍低于正常甚至繼續下降，提示可能存在某種不依賴于甲狀腺功能的因素長期作用而導致不可逆性的骨損害。本研究發現，骨量減少/骨質疏松組SOST水平明顯高于骨密度正常組，而FT3和TSH在組間無明顯差異。SOST主要通過抑制成骨細胞的骨形成發揮作用，對破骨細胞的骨吸收影響較小。因此考慮甲亢患者體內升高的SOST對骨形成的抑制作用可能打破了正常骨重建的同步性，導致骨吸收相對明顯，并且這種作用可能作為一種防御機制長期存在，引起甲亢患者持續的骨代謝異常。

綜上所述，本研究發現甲亢患者血清SOST水平明顯升高，SOST與甲亢患者骨代謝異常的發生密切相關。SOST與骨代謝相關指標及BMD的關系目前尚未明確，亟待動物實驗及臨床研究進一步闡明。

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（2013-12-24收稿 2014-05-15修回）

（本文編輯 李鵬）

The Relationship between Sclerostin and Bone Metabolism in Hyperthyroidism Patients

ZHANG Mengyuan,REN An△
Department of Endocrinology,Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Hefei 230001,China△

E-mail：ren_an@163.com

ObjectiveTo compare the differences of serum sclerostin(SOST)levels between hyperthyroidism patients and euthyroidism healthy individuals,and the relationship between SOST levels and bone metabolism markers,bone mineral density(BMD)in hyperthyroidism patients.MethodsSixty hyperthyroidism patients were enrolled into the study, and 30 health individuals were allocated to control group.Sixty hyperthyroidism patients were sub-divided into normal BMD group and osteopenia/osteoporosis group according to the T-scores of BMD.The blood samples were collected for measuring thyroid function and serum SOST in all three groups.Values of thyroid autoimmune antibodies,parathyroid hormone(PTH), N-MID osteocalcin(N-MID),total of type 1 collagen amino terminal extension of the peptide(tP1NP)and β-collagen special sequence(β-CTX)were also detected in 60 hyperthyroidism patients.Radius BMD,femoral neck BMD and lumber spine BMD were determined by dual-energy X-ray absorptiometry(DEXA)in hyperthyroidism patients.ResultsThe level of serum SOST was significantly higher in hyperthyroidism group than that in control group(P＜0.01).The serum levels of SOST,N-MID,tP1NP,β-CTX and FT4were significantly higher,and the value of PTH was significantly lower in osteopenia/ osteoporosis group than those of normal BMD group(P＜0.05).The serum level of SOST was positively correlated with free triiodothyronine(FT3)and β-CTX(rs=0.380 and 0.296，P＜0.01),and it was negatively correlated with PTH,total radius BMD,femoral neck BMD and lumber spine BMD in hyperthyroidism patients(rs=-0.485,-0.322,-0.266 and-0.455，P＜0.05).ConclusionThe higher serum SOST levels may be associated with the abnormalities of bone metabolism in hyperthyroidism patients.

hyperthyroidism；osteoporosis；bone density；sclerostin；bone metabolism

R581.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.015

安徽醫科大學附屬省立醫院內分泌科（郵編230001）

△通訊作者 E-mail：ren_an@163.com