楊守國 陳昊 楊兆華 張紅強 王帆順 莊亞敏 王春生
心肺聯合移植是治療終末期心肺功能衰竭的最有效手段。目前,由于供器官嚴重短缺,國外施行的心肺聯合移植數量逐漸減少,2013 年國際心肺移植協會的統計數據顯示心肺聯合移植受者中位存活時間僅為3.2 年,遠期療效也不甚理想[1]。我國心肺聯合移植總量較少,長期存活的經驗僅見個例報道。截至2014 年5 月,復旦大學附屬中山醫院完成的首例心肺聯合移植受者存活已超過10 年,是目前國內存活時間較長的病例之一。本文回顧性分析該受者臨床隨訪資料,尤其是其移植物功能狀態,同時通過總結和分析國內近20 年心肺聯合移植病例相關文獻,評估我國心肺聯合移植的療效及長期生存的影響因素。
受者女性,43 歲,于1993 年在我院接受房間隔缺損修補術(房間隔缺損部位雙向分流),但術后肺動脈壓仍進行性升高伴重度右心功能不全,需靜脈注射強心、利尿藥物維持。2003 年6 月因反復腳腫、腹脹、乏力收治我院,入院診斷:先天性心臟病房間隔缺損修補術后、重度肺動脈高壓、艾森曼格綜合征、終末期心肺功能衰竭。Swan-Ganz 導管測量肺動脈收縮壓130 mmHg (1 mmHg = 0. 133 kPa,下同),肺血管阻力14 Wood 單位。超聲心動圖示右心房、右心室顯著增大,重度肺動脈高壓伴中、重度三尖瓣返流。群體反應性抗體檢測陰性。于2003 年12 月17 日行心肺聯合移植。
供者男性,28 歲。既往無心肺疾病及其他器官重大疾病史。供、受者ABO 血型相合,人類白細胞抗原配型5 個位點錯配。
供者氣管插管后采用胸骨前正中切口,離斷下腔靜脈、上腔靜脈、主動脈及氣管,分離周圍組織后將心肺整體取出。以1000 mL 4 ℃UW 液灌洗供心、3000 mL HTK 液灌洗供肺。心臟移植采用雙腔靜脈吻合法,肺移植氣管吻合采用3-0 聚丙烯縫合線連續縫合外加自體組織包裹。體外循環時間223 min,心肺缺血時間195 min。
采用達利珠單抗+環孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素四聯免疫抑制方案。術中應用達利珠單抗50 mg 靜脈滴注,術后每2 周1 次,共計5 次。早期環孢素血藥濃度谷值維持于200 μg/L,術后3 個月后維持于100 ~200 μg/L;術后9 個月將環孢素轉換為他克莫司維持,其血藥濃度谷值維持于8 ~20 μg/L。術后8 年撤除糖皮質激素,以他克莫司聯合嗎替麥考酚酯維持。
圍手術期采用吸入一氧化氮20 ppm 及靜脈推注前列腺素E1 30 ng·kg-1·min-1以降低肺動脈壓力。術后靜脈滴注第3 代頭孢菌素2 周、更昔洛韋1 個月,其后口服伐昔洛韋3 個月預防感染,重視受者雙手、口腔清潔與殺菌。
采用超聲心動圖檢查移植心臟收縮和舒張功能指標評價心功能;采用血氣分析、肺功能儀(MasterScreen PFT,德國Jaeger 公司)檢查移植肺通氣和彌散功能;胸部高分辨率CT 評估移植肺小氣道情況。懷疑發生排斥反應時,進行心內膜心肌活檢或支氣管鏡肺活檢判定。
交叉檢索1992 年1 月1 日至2013 年12 月31 日中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫以及萬方數據資源系統關于心肺聯合移植的臨床文獻和會議資料,對不同醫療單位合作完成的移植進行甄別與劃分,同一單位以最新的數據為準(兩單位協同移植則以受者所在單位數據為準),對數據進行歸類、綜合梳理分析。
采用SPSS13.0 統計軟件進行數據處理,受者生存率采用Kaplan-Meier 法計算。
截至2014 年5 月,該例受者已存活10 年3 個月,門診定期隨訪。在10 年隨訪期間,心功能恢復至Ⅰ~Ⅱ級(美國紐約心臟病協會心功能分級),生活自理,無活動能力受限。超聲心動圖提示心功能指標良好,詳見表1。

表1 心肺聯合移植受者術后10 年隨訪超聲心動圖指標
該例受者術后氧合指標穩定,血氣分析指標良好。術后1 年發現受者存在輕度低氧血癥,二氧化碳分壓逐漸升高至正常上限,但受者無不適主訴。術后1 年及4.5 年肺功能檢查均提示混合性通氣功能障礙、存在小氣道氣流阻塞,但術后1,4.5,9 年無明顯進行性加重的變化(表2)。術后9 年胸部CT掃描見肺段支氣管通暢,無明顯阻塞性支氣管炎病變(圖1)。

圖1 本研究1 例心肺聯合移植受者術后遠期雙肺高分辨率CT 影像
受者于術后9 個月出現低熱、乏力、上腹脹及心悸,疑似發生急性排斥反應,但行心內膜心肌活檢結果陰性。術后1 年,受者出現胸悶、呼吸困難,末稍氧飽和度92% ~94%,支氣管鏡肺活檢提示:肺泡組織輕度增生,未見明顯排斥反應證據。術后5 周及3.5 年,受者出現高熱、咳黃色膿痰,胸部CT 提示肺炎,聯合應用萬古霉素、阿奇霉素和更昔洛韋治愈。
根據設定的檢索條件,共檢索到78 篇有效文獻[2-79]。1992 年至2013 年,國內26 家醫療單位共完成心肺聯合移植44 例。其中,完成例數相對較多的單位有:復旦大學附屬中山醫院(4 例)、同濟大學附屬東方醫院(4 例)、福建協和醫院(4 例)以及北京安貞醫院(4 例)。其余22 家單位分別完成1 ~3 例不等。受者年齡集中在17 ~35 歲,病因構成包括:先天性心臟病合并艾森曼格綜合征(71.4%),原發性肺動脈高壓(9.5%),擴張型心肌病合并肺動脈高壓(9.5%),肺囊性纖維化(2.4%),感染性心內膜炎合并肺動脈高壓(2.4%),慢性阻塞性肺病合并心力衰竭(4.8%)。術后免疫抑制方案:環孢素+ 嗎替麥考酚酯+ 糖皮質激素三聯方案(65.5%),他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素三聯方案(24.1%)。國內受者術后1,3,5 年生存率分別為39.4%,36.7%,30.6%,生存曲線見圖2。44 例受者中死亡29 例,分別于手術當天至術后5 年死亡,23 例受者在術后3 個月內死亡;死亡原因包括:感染10 例,移植物功能衰竭(肺)4 例,技術因素(吻合口漏或出血)3 例,排斥反應2 例,多器官功能衰竭1 例,原因未明確9 例。遠期并發癥最多見為急性排斥反應(包括移植肺和移植心臟)與肺部感染。

表2 心肺聯合移植受者術后10 年隨訪肺功能檢測結果

圖2 1992 年12 月至2013 年10 月國內完成的44 例心肺聯合移植受者Kaplan-Meier 生存曲線
據國際心肺移植協會統計,截至2011 年12 月,全世界共完成心肺聯合移植4 310 例;但自2002 年起,心肺聯合移植的增長數量正逐年減少,每年新增完成的心肺聯合移植總數不足100 例[1],這與其他器官移植數量的大規模增長以及每年新增4 000 例的心臟移植相比較是微不足道的。在中國大陸,除2003 至2006 年期間完成例數稍多外,其余年份僅見零星報道[2-3]。心肺聯合移植規模的萎縮與供器官嚴重短缺、總體療效不理想以及肺移植的迅猛發展相關。國際上心肺聯合移植受者術后3 個月、1 年、3 年生存率分別為81.7%,63.0%,50.8%,低于心臟移植和肺移植受者的相應生存率[1]。因此,從供器官的最優化利用原則出發,每個心肺供者更傾向于分別挽救2 ~3 個心臟疾病與肺部疾病患者。對于傳統上作為心肺聯合移植適應證的疾病,如先天性心臟病合并艾森曼格綜合征乃至原發性肺動脈高壓,部分學者傾向于采用單肺移植、雙肺移植輔助心臟畸形糾治來解決[63]。
根據對國內文獻的分析結果,1992 年至2013 年國內完成的44 例心肺聯合移植中,術后3 個月內死亡的受者比例超過50%,多與心肺聯合移植開展初期手術技術欠缺以及并發重度感染有關。出血、氣管吻合口瘺、感染為心肺聯合移植受者最多見的死因[3-4],其中出血和氣管吻合口瘺均與手術技術相關。為降低氣管吻合口瘺的發生,需要注意以下幾點:(1)供者心肺獲取后在保存液中仔細檢查有無誤傷致氣管、支氣管或肺破裂,若存在破裂需修補縫合;(2)氣管吻合口需縫合扎實,防止針距過大而漏氣,同時防止針距過密導致供血不良、吻合口壞死,可適當保留部分周圍軟組織覆蓋以保證吻合口血供;(3)圍手術期建議使用細、軟吸痰管輕柔吸痰,防止損傷氣管吻合口;(4)可以在應用抗體制劑免疫誘導治療的基礎上,延遲開始口服糖皮質激素的時間。心肺聯合移植手術創面大且受者術前多存在右心功能衰竭、肝瘀血以及凝血功能障礙,因此術后需仔細止血,分離粘連的壁層胸膜、食管剝離及主動脈吻合口要重點檢查并止血,應用纖維蛋白原、血小板等凝血成分有助于止血。
肺部感染是心肺聯合移植術后常見并發癥,也是主要死因之一[1]。因此,心肺聯合移植術后抗排斥反應的藥物維持劑量要低于心臟移植,對于采用抗體制劑誘導治療的受者,可以進一步減少環孢素的用量,同時術后2 周再開始應用糖皮質激素,有利于受者術后早期安全度過肺部感染的高發期。由于受者沒有正常的咳嗽反射,應教會其定期正確咳痰,并加強理療、霧化吸入,使用口服或靜脈化痰藥物,必要時可用細纖維支氣管鏡吸痰。術后定期隨訪,觀察受者痰、血、尿等病原體培養結果及CMV-IgM情況,移植后服用更昔洛韋3 個月預防病毒感染。移植后中遠期受者發生的肺部感染,往往為復合感染,需重視CMV 肺炎和肺部真菌感染。肺部真菌感染常見病原體為曲霉和假絲酵母菌,其中肺曲霉感染病程遷延難以治愈,需根據受者肝、腎功能情況應用卡泊芬凈、兩性霉素B 或二者合用。發生重癥復合感染的受者需停用抗排斥反應藥物,并加用丙種球蛋白治療。
良好的供者心肺保護是防止心肺聯合移植術后早期移植物功能衰竭的關鍵因素,也是遠期療效的保障。供者口腔、氣道內的分泌物要清理干凈,以防誤吸導致肺不張;保持供肺在一定的膨脹狀態下鉗閉氣管、切下心肺,手術操作要輕柔防止肺挫傷;肺不張和肺挫傷是移植術后并發肺部感染的重要誘因。供心獲取過程中需使心臟迅速停搏、縮短熱缺血時間并充分減壓。供者心肺切取后,需徹底灌洗直至雙肺變白,HTK 液中加入前列腺素E1 可以擴張肺血管,利于徹底灌洗肺血管床。我們在肺保存液中加用前列腺素E1,并在術后早期給予受者吸入一氧化氮。前列腺素E1 可以擴張肺血管并減輕肺缺血再灌注損傷[80];一氧化氮能保護血管內皮,減輕心肺缺血再灌注損傷,緩解心室收縮力的衰減,降低移植物急性排斥反應發生率[81-83]。臨床上有27%的患者僅對前列腺素E1 或一氧化氮有反應[84],二者合用可以擴大適用范圍,增強降低肺動脈壓力的效果,利于術后受者心肺功能的恢復。
心肺聯合移植術后排斥反應的診斷、治療與心臟移植相比具有其特殊性,移植心臟與移植肺發生急性排斥反應往往不同步。數據表明,移植肺發生排斥反應的概率高于移植心臟,晚期移植肺發生慢性排斥反應、阻塞性支氣管炎的概率明顯高于移植心臟發生移植物血管病的概率[1]。因此,需要綜合呼吸系統和心血管系統癥狀以及X 線胸片、CT、肺功能、超聲心動圖、心肌活檢、肺活檢結果來判斷心肺聯合移植術后是否發生排斥反應。長期存活的受者中,急性排斥反應事件減少而阻塞性細支氣管炎的發生率明顯升高;對于發生阻塞性細支氣管炎伴明顯呼吸功能衰竭的受者,目前尚無有效的藥物治療方法,再次肺移植或再次心肺聯合移植是可考慮的方案。
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